Uutta hälyttävää tietoa rosiglitatsonista

LÄÄKÄRILEHDEN verkkonumerossa kerrotaan tänään 24. 9. 2010 hälyttävää Avandiasta ja Avandametistä, joista odotettiin todellakin kovin hyviä niiden teoreettisesti erinomaisen vaikutustavan takia tuossa vuoden 2000 tienoossa.( Fettsyra- blogiini olen kirjoittanut aiheesta PPAR ja modulaatio)

2010-09-24 nummer 1

Kommentera denna artikel!
Det finns 1 kommentar till denna artikel. Läs kommentar!

DEBATT OCH BREV

Obs att förutsättningarna för denna artikel har förändrats! Se vidare Läkemedelsverket (klicka här)

Nyt on karuna totuutena kuitenkin, että tämä ROSIGLITATSONI ei olekaan täysin vaaraton , vaan todella vakavia komplikaatioita aiheuttanut lääke.

Lääkärilehden otsikkona on VÄÄRÄ LÄÄKEVALINTA VOI OLLA KOHTALOKASTA

Fel val av diabetesläkemedel kan vara ödesdigert

Kirjoittava lääkäri: professori Karoliinisessa Instituutissa
Åke Sjöholm, professor, överläkare, Karolinska institutet, verksamhetsområde internmedicin, Södersjukhuset AB, Stockholm
Artikkeli kuvaa seikkaperäisesti sivuvaikutusten ilmenemistä, joten se on nyt aiheellinen suomentaa. (Enimmäkseen on kuvattu tämän lääketyypin teoreettista sofistista vaikutustapaa).

Det finns i dag få läkemedel som specifikt korrigerar en central defekt vid diabetes typ 2, insulinresistens. Nya data tyder alltmer på att det inte finns någon anledning att välja ett av dessa läkemedel, rosiglitazon, när det finns ett alternativ som sannolikt är säkrare.

Nykyään on vain harvoja lääkkeitä, jotka pystyvät spesifisesti korjaamaan keskeistä vikaa 2-tyypin diabeteksen insuliiniresistenssissä. Nykytiedot viittaavat kuitenkin siihen, että ei ole mitään syytä valita näistä lääkeaineista juuri ROSIGLITATSONIA, koska on olemassa todennäköisesti yksi turvallisempikin vaihtoehto .

• Drygt 400 000 personer i Sverige lider i dag av typ 2-diabetes, och till detta kommer ytterligare ett par hundra tusen odiagnostiserade fall och prediabetiker. Majoriteten av dessa kommer att dö i förtid av komplikationer till sin diabetes, till ca 80 procent i kardiovaskulära och cerebrovaskulära sjukdomar. Det finns i dag ett mycket begränsat antal läkemedel effektiva mot diabetes och dess makrovaskulära komplikationer.

Runsaat 400 000 henkilöä Ruotsissa potee 2- tyypin diabetesta ja tämän lisäksi on vielä parisataa tuhatta diagnosoimatonta tapausta ja esidiabetestapauksia. Suurin osa heistä tulee kuolemaan ennen aikaisesti diabeteksensa komplikaatioihin, noin 80 % kardiovaskulaarisiin ja aivoverenkierrollisiin tauteihin. Nykyään on olemassa vain hyvin rajoittunut määrä sellaisia lääkkeitä, jotka tehoavat diabetekseen ja sen makrovaskulaarisiin komplikaatioihin.

• Massiva forskningsinsatser har därför gjorts för att finna effektiva läkemedel som specifikt avser en kärndefekt vid diabetes, nämligen insulinresistens (som 90–95 procent av patienterna lider av). Glitazoner fungerar genom att bl a förstärka känsligheten för insulin i de perifera målcellerna genom agonism för cellkärnereceptorn PPAR-g. Det finns i dag två glitazoner på marknaden, rosiglitazon (Avandia) och pioglitazon (Actos).

Massiiveja tutkimuspanostuksia on sen takia tehty, jotta löydettäisiin tehokkaita lääkkeitä, jotka voisivat spesifisesti kohdistua tämän diabetestyypin ydinongelmaan , nimittäin insuliiniresistenssiin, josta 90 - 95% näistä potilaista kärsii. GLITATSONIT toimivat siten, että ne lisäävät herkkyyttä insuliinille perifeerisissä kohdesoluissa olemalla solutumareseptorin PPARg  agonisti, myötävaikuttaja. Markkinoilla on kahta GLITATSONILAJIA, rosiglitatsoni (Avandia, Avandamet) ja pioglitatsoni (Actos).

• Sedan en metaanalys i New England Journal of Medicine publicerades 2007 [1] har det rått stor ovisshet beträffande säkerheten hos en av glitazonerna, rosi-glitazon (Avandia), och misstankar har uppkommit om en ökad risk för allvarliga kardiovaskulära sjukdomstillstånd, bl a hjärtinfarkt. Detta har reproducerats i flera andra [2-5], men inte alla [6], studier. Det är viktigt att notera att dessa misstankar inte gäller den andra glitazonen, pioglitazon (Actos), som tvärtemot har visats besitta imponerande kardioprotektiva [2, 7] och strokepreventiva [8, 9] effekter.

On vallinnut suurta epävarmuutta eräästä glitatsonista (ROSIGLITATSON, Avandia) siitä asti kun Uuden Englannin Jour of Med julkaisi 2007 meta-analyysinsä. On alkanut herätä epäilyjä vakavien kardiovaskulaaristen tautitilojen, kuten sydäninfarktin kohonneesta riskistä. Näyttöä on tuotu muualtakin, mutte ei ihan joka tutkimuksesta. Tärkeä on huomata, että tämä koskee vain ROSIGLITATSONIA(Avandia) eikä toista glitatsonia , PIOGLITATSONIA (Actos) , jonka päinvastoin on havaittu olevan sydäntä suojaava ja aivohalvausta ehkäisevä.

• 
  
• I en studie utförd av den amerikanska läkemedelsmyndigheten, FDA, jämfördes frekvensen av kardiovaskulära händelser bland  > 220 000 äldre (>65 år) ­patienter med typ 2-diabetes ingående i sjukförsäkringsprogrammet Medicare som behandlades med rosiglitazon eller pioglitazon; studien publicerades nyligen i JAMA [10]. Efter tre års uppföljning var behandling med rosiglitazon kopplad till en 27 procent högre risk för stroke, 25 procent högre risk för sjukhusinläggning på grund av hjärtsvikt och 14 procent högre risk för död oavsett orsak än behandling med pioglitazon.

Amerikkalainenlääkevirasto FDA teki myös tutkimuksen ja vertasi yli 220 000 65 vuotta täyttäneen 2- tyypin diabeetikon kardiovaskulaaristen sairastumisten frekvenssejä, kun toisilla hoitona oli hoitona ROSIGLITATSONI ja toisilla PIOGLITATSONI ( Medicaren sairasvakuutusohjelma). Kolmen vuoden seuraamisajalla oli ROSIGLITATSONI-hoidolla 27% suurempi riski sairastua aivohalvaukseen, 25% suurempi riski joutua sairalahoitoon sydäninsuffisienssin takia ja 14% suurempi riski ennenaikaiseen kuolemaan verrattuna PIOGLITATSONIA saaviin potilaisiin.

• Enstaka mindre undersökningar [6] har inte kunnat bekräfta den ökade risken med rosiglitazon, men det är viktigt att konstatera att flera faktorer (t ex svag statistisk styrka samt yngre och friskare studiepopulation) kan tänkas bidra till denna diskrepans. Studiepopulationen i JAMA-artikeln [10] omfattade hela 227 571 patienter med totalt 8 667 effektmått (endpoints).

Joissain suppeammissa tutkimuksissa ei ole voitu osoittaa ROSIGLITATSONIN aiheuttamia kohonneita riskejä , mutta on tärkeä huomata, että useat tekijät( esim kehno statistinen vahvuus sekä nuorempi ja terveempi tutkimuspopulaatio) voivat osaltaan vaikuttaa tällaiseen diskrepanssiin. JAMA-artikkelissa tutkittu väestö käsitti 227 571 henkilöä ja vaikutuksesta mitattuja seikkoja ( endpoints) oli 8667.

• Den avvikande artikeln [6] baserades på 28 938 patienter (dvs endast 12,7 procent av antalet i JAMA [10]) med 1 201 effektmått. Dessutom fanns avsevärda skillnader i ålder mellan de två publikationerna (74,4 år medelålder i JAMA [10] vs 53,8 i den avvikande artikeln [6]). Detta avspeglas också i det faktum att patienterna i JAMA [10] var sjukare än patienterna i den avvikande artikeln [6] (t ex hjärtinfarkt hos 1 procent vs 0,5 procent, ischemisk hjärtsjukdom hos 21 procent vs 2,2 procent, hjärtsvikt hos 6–7 procent vs 0,8 procent).

Poikkeavan artikkelin tulokset perustuivat 28 938 potilaan tutkimusryhmään, mikä oli vain 12, 7 siitä lukumäärästä mikä JAMA-artikkeli esitti. Mitattavia asioitakin oli vain 1201. Ikäerot olivat myös huomattavia. JAMA artikkelissa oli keski-ikä 74,4 vuotta ja poikkeusartikkelissa 53,8 vuotta. Tämä heijastaa myös sitä, että JAMA artikkelin potilaat olivat sairaampia kuin poikkeusartikkelin ( esim sydäninfarkteja 1%, ja vastaavasti 0.5%, iskemistä sydänsairautta 21%:lla ja vastaavasti 2,2 %:lla. Sydäninsuffisienssia 6-7 prosentilla ja vastaavasti 0.8 %:lla)

• Skillnaden i sjuklighet återspeglas också i läkemedelsanvändningen (ACE-hämmare/angiotensinreceptorblockerare 67 procent vs 40 procent, antikoagulantia ) procent mot 3 procent, nitrater 11 procent vs 4,5 procent etc). Således är det ett rimligt antagande att en »äldre«, sjukare population är mer »känslig« för skadliga effekter av ett läkemedel, effekter som kanske inte är direkt synliga i en studie med relativt liten urvalsstorlek och en kort uppföljningstid (mindre än två år i den avvikande artikeln [6]).

Erot sairaalloisuudessa heijastuu myös lääkkeitten käyttöön: ACE-estäjien käyttö ( 67%, 40%), Antikoagulantin käyttö ( 8%, 3 %), Nitrattien käyttö( 11%, 4,5 %). On asianmukaista olettaa, että vanhempi ja sairaampi väestö on herkempää lääkkeen haitallisille vaikutuksille. Tällainen seikka ehkä ei ole suoraan näkyvissä sellaisessa tutkimuksessa, jossa tutkittava joukko on suhteellisen pieni ja seuranta-aika lyhyt, alle 2 vuotta kuten poikkeusartikkelissa.

• Vad har då dessa fynd för relevans i Sverige? Officiell statistik för glitazonförsäljning i Sverige under 2009 visar att antalet definierade dygnsdoser (DDD) för Avandia var 1 435 812 (motsvarande 3 934 patienter) och 1 040 727 för Avandamet (motsvarande 2 851 patienter). Därför är det totala antalet svenska patienter som under 2009 förskrivits rosiglitazon (Avandia och Avandamet) 6 785. 
• Baserat på studien i JAMA [10, Tabell 4], i vilken visas att vart 60:e fall skulle kunna undvikas genom att i stället behandla med pioglitazon, innebär detta 6 785/60 = 113 fall av hjärtinfarkt, hjärtsvikt, stroke och död eftersom patienter ordinerats rosiglitazon i stället för pioglitazon. Detta inkluderar 31 dödsfall och 22 fall av stroke.

Mikä on tällaisten löytöjen relevanssi Ruotsille? Virallinen statistiikka gliatsonien myynnistä Ruotsissa 2009 määrittelee DDD: Avandia- tabletteja 1 435 812, mikä vastaisi 3 934 potilasta ja Avandamet tabletteja 1 040 727, mikä vastaa 2 851 potilasta
JAMA tutkimusten mukaan voidaan päätellä, että olisi voitu välttää joka 60. vaikea sairastuminen, jos olisi hoidettu pioglitatsonilla rosiglitatsonin sijasta. Artikkeliin liittyy taulukko: 6785 /60 = 113 tapausta sydäninfarktia, insuffisienssia, aivohalvausta tai kuolemaa, koska käytettiin rosiglitatsonia eikä ( kardioprotektiivista) pioglitatsonia. Tässä joukossa on 31 kuolemantapausta ja 22 aivohalvaustapausta.

• Jag är därför benägen i att instämma i omdömet i en ledarkommentar i JAMA [11] att den bild som nu tonar fram i ljuset av ackumulerande data gör det allt svårare att hitta någon anledning till varför en patient skulle vilja bli behandlad med rosiglitazon, eller varför en läkare skulle välja att skriva detta läkemedel, när det finns ett alternativ som sannolikt är säkrare.

Karoliinisen instituutin professori kirjoituksensa lopussa mainitsee olevansa samaa mieltä kuten JAMA:n kirjoituksen johdannossa, että nykyinen hahmottumassa oleva kertyvä tieto tästä asiasta tekee yhä vaikeammaksi nähdä mitään indikaatiota potilaan haluamaan rosiglitatsonin käyttöön tai lääkärin tekemään rosiglitatsonivalintaan, koska on vaihtoehtoinen, todennäköisesti turvallisempi lääke ( pioglitatsoni) olemassa.

• Potentiella bindningar eller jävsförhållanden: Åke Sjöholm uppbär konsult- och föreläsningsarvoden från GlaxoSmithKline, Schering-Plough, Novo-Nordisk, Eli Lilly, Novartis, Sa-nofi-Aventis, Roche Pharmaceuticals, Servier, Bexel Pharma, Bristol-Myers Squibb, Merck Sharp & Dohme, Pfizer, Boehringer-Ingelheim, Takeda Pharmaceuticals, Selena- Fournier, Roche Diagnostics, Astra Zeneca, Bayer, Pharmacia och Hässle Läkemedel. Åke Sjöholm sitter i Eli Lillys, Novartis’, Sanofi-Aventis’, MSD:s, Astra Zenecas och Boehringer-Ingelheims nordiska/nationella advisory boards.

Referenser:
 1. Nissen SE, Wolski K. Effect of rosiglitazone on the risk of myocardial infarction and death from cardiovascular causes. N Engl J Med. 2007;356:2457-71.
 3. Nissen SE, Wolski K. Rosiglitazone revisited: An updated meta-analysis of risk for myocardial infarction and cardiovascular mortality. Arch Intern Med. 2010;170(14):1191-201.
 4. Singh S, Loke YK, Furberg CD. Long-term risk of cardiovascular events with rosiglitazone: a meta-analysis. JAMA. 2007;298:1189-95.
 5. Nissen SE. The rise and fall of rosiglitazone. Eur Heart J. 2010;31:773-6.
 6. Wertz DA, Chang CL, Sarawate CA, Willey VJ, Cziraky MJ, Bohn RL. Risk of cardiovascular events and all-cause mortality in patients treated with thiazolidinediones in a managed-care population. Circ Cardiovasc Qual Outcomes. 2010; 3:538-45.
 7. Erdmann E, Dormandy JA, Charbonnel B, Massi-Benedetti M, Moules IK, Skene AM; PROactive Investigators. The effect of pioglitazone on recurrent myocardial infarction in 2,445 patients with type 2 diabetes and previous myocardial infarction: results from the PROactive (PROactive 05) study. J Am Coll Cardiol. 2007; 49:1772-80.
 8. Wilcox R, Bousser MG, Betteridge DJ, Schern-thaner G, Pirags V, Kupfer S, et al; PROactive Investigators. Effects of pioglitazone in patients with type 2 diabetes with or without previous stroke: results from PROactive (PROspective pioglitazone clinical trial in macrovascular events 04). Stroke. 2007;38:865-73.
 9. Lincoff AM, Wolski K, Nicholls SJ, Nissen SE. Pioglitazone and risk of cardiovascular events in patients with type 2 diabetes mellitus: a ­meta-analysis of randomized trials. JAMA. 2007;298:1180-8.
10. Graham DJ, Ouellet-Hellstrom R, MaCurdy TE, Ali F, Sholley C, Worrall C, et al. Risk of acute myocardial infarction, stroke, heart failure, and death in elderly Medicare patients treated with rosiglitazone or pioglitazone. JAMA. 2010; 304:411-8.
11. Juurlink DN. Rosiglitazone and the case for safety over certainty. JAMA. 2010;304:469-71.