Keramidit vaikuttavat maksan insuliiniresistenssin kehittymiseen

PLoS One. 2015 Jan 30;10(1):e0116858. doi: 10.1371/journal.pone.0116858. eCollection 2015.

New evidence for the role of ceramide in the development of hepatic insulin resistance.

Konstantynowicz-Nowicka K¹, Harasim E¹, Baranowski M¹, Chabowski A¹.

Tiivistelmä_Abstract

TAUSTA ja  TARKOITUS: On harvoja ja  ristiriitaisia tietoja solunsisäisten sfingolipidien ja erityisesti keramidien liikakertymistä ja  korrelaatiosta maksan insuliiniresistenssiin. Tässä tutkimuksessa mitattiin  kertyneiten sfingolipidien fraktioita ja selviteltiin maksan insuliiniresistenssin kehittymistä  kuten rasvahappojen ja  keramidien kuljettajien osuutta tässä prosessissa.

• ENGL.: AIM: There are few and contradictory data on the role of excessive accumulation of intracellular sphingolipids, particularly ceramides, in the development of hepatic insulin resistance. In our study we assessed accumulated sphingolipid fractions and clarify the mechanisms of hepatic insulin resistance development as well as involvement of fatty acid and 

MENETELMÄT:   Koe-eläimen maksasolut altistettiin C16:0 ( palmitiinihapolle)  lyhyessä ja pitkässä inkubaatiossa ja mitattiin  solun sisäiset ja solun ulkopuoliset  sfingolipidifraktiot. Palmitiinihapon (C16:0) aiheuttama insuliiniresistenssi mitattiin insuliinitien proteiinien  fosforyloitumisen vaihteluista ja erilaisten kuljettajien ilmentymisten vaihteluista.

• ENGL.:METHODS: In culture of primary rat hepatocytes, exposed to high concentration of palmitic acid (0.75 mM) during short and prolonged incubation, high performance liquid chromatography was used to assess intra- and extracellular sphingolipid fractions content. Degree of palmitate-induced insulin resistance was estimated by measuring changes in phosphorylation of insulin pathway proteins by western blotting as well as changes in expression of different type of transporters.

 TULOKSET. Palmitiinihapon lyhyt ja pitkäaikainen altistus primäärisissä maksasoluissa johti keramidien solunsisäiseen akkumulatioon, mikä esti insuliinin signaloitumistietä. Oli havaittavissa merkitsevä  rasvahapon kuljettajaproteiinien (FATP) ja keramidien siirtäjäproteiinien (CERT) expressoitumisen  lisääntyminen, mikä oli yhdenmukaista sille ilmiölle, että keramidipitoisuudet  kasvoivat solun sisällä.  Solunulkoistenkin keramidien pitoisuudet kohosivat miltei kolminkertaisiksi lyhyen  inkubaatiojakson jälkeen  ja pitkässä inkubaatiossa kaksinkertaiseksi.  Palmitaatin lyhyen inkubaation jälkeen nousi merkitsevästi  sekä mikrosomaalisen  kuljettajaproteiinin (MTP) että ATP:tä sitovan setin  kuljettajan ( ABCA1) expressiot .

• RESULTS: In our study short and prolonged exposure of primary hepatocytes to palmitic acid resulted in increased intracellular accumulation of ceramide which inhibited insulin signaling pathway. We observed a significant increase in the expression of fatty-acid transport protein (FATP2) and ceramide transfer protein (CERT) what is consistent with enhanced intracellular ceramide content. The content of extracellular ceramide was increased nearly threefold after short and twofold after long incubation period. Expression of microsomal triglyceride transfer protein (MTP) and ATP-binding cassette transporter (ABCA1) was increased significantly mainly after short palmitate incubation.

JOHTOPÄÄTÖS: Saadut tiedot osoittavat,  että solunsisäisten keramidien  pitoisuuden nousu vaikuttaa osaltaan maksaperäisen insuliiniresistenssin kehittymiseen. Tutkijat esittävät johtopäätöksenään, että  rasvahappojen kuljettajaproteiineilla  on tässä olennainen osuus, kuten  sisäänvirtausta kiihdyttävällä  kuljettajalla (FATP2),  keramidien siirtäjällä (CERT)  ja     MIT ja ABCA1 kuljettajaporteiineilla.

• CONCLUSION: Our data showed that increase in intarcellular ceramide content contributes to the development of hepatic insulin resistance. We suggest pivotal role of transporters in facilitating fatty acid influx (FATP2), accumulation of ceramides (CERT) and export to the media (MTP and ABCA1).

PMID:

25635851

[PubMed - in process]Suom. 14.5. 2015

PMCID:

PMC4312035

Free PMC Article

Kalorivähennys, sfingolipidiaineenvaihdunta, keramidit ja insuliinin lihasvaikutus

LÄHDE:

J Nutr Biochem. 2015 Mar 5. pii: S0955-2863(15)00040-6. doi: 10.1016/j.jnutbio.2015.01.007. [Epub ahead of print]

Modulation of sphingolipid metabolism with calorie restriction enhances insulin action in skeletal muscle.

Obanda DN¹, Yu Y², Wang ZQ², Cefalu WT³.

  Abstract

Tiivistelmä.
 Tässä tutkimuksessa selvitellään kalorien vähentämisen vaikutusta tahdonalaisen lihaksiston sfingolipidien aineenvaihduntaan ja osuutta  insuliinivaikutuksen kohentajana koe-eläimissä 6 kk kestoisella dieetillä. Toisena dieettinä oli ad libitum (AL,  vapaasti mielen mukaan) ja toisessa oli 30%:n  kalorireduktio (CR). 

 Monitoroitiin kehon painoa ja insuliiniherkkyyttä. Kuuden kuukauden päästä mitattiin erään lihaksen avulla insuliinisignalointi ja lipidikirjo. Reduktiodieetti vähensi merkitsevästi insuliinin ja glukoosin pitoisuuksia ja  muunsi myös niiden  proteiinien ilmenemää ja aktiivisuutta, jotka osallistuvat sfingolipidien muodostamiseen ja aineenvaihduntaan.

Keramidien pitoisuudet  lisääntyivät merkitsevästi kalorireduktiossa, kun taas keramidiaineenvaihdunnan tuotteet ( glykosfingolipidit,,  HexCer ja LacCer)  merkitsevästi vähenivät.  Keramidifosfaatit,  sfingomyeliini,,sfingosiini  (So)  ja sfingosiinifosfaatti (S-1-P)  eivät eronneet merkitsevästi  AL ja CR- ryhmien kesken.

LacCer- määrät korreloivat merkitsevästi surrogaattimerkitsijän tavoin  insuliiniresistenssiin.

Keramidiaineenvaihdunnan ne tuotteet (sfingolipidit), joiden tiedetään  vaikuttavan  insuliinin signalointiin  kohonneissa pitoisuuksissaan,  olivat merkitsevästi vähentyneet luustolihaksesta kalorireduktiossa olleilla koe-eläimillä.  Insuliiniherkkyyden lisääntyminen  assosioituu  glykosfingolipidipitoisuuksiin.

• ENGL.:This study sought to investigate the effect of calorie restriction (CR) on skeletal muscle sphingolipid metabolism and its contribution to improved insulin action in rats after a 6-month feeding study. Twenty nine (29) male Fischer 344 rats were randomized to an ad libitum (AL) diet or 30% CR. Dietary intake, body weight and insulin sensitivity were monitored. After 6 months, skeletal muscle (vastus lateralis) was obtained for insulin signaling and lipid profiling. CR significantly decreased insulin and glucose levels and also altered the expression and activity of proteins involved in sphingolipid formation and metabolism. 
• The quantities of ceramides significantly increased in CR animals (P<.05; n=14-15), while ceramide metabolism products (i.e., glycosphingolipids: hexosylceramides and lactosylceramides) significantly decreased (P<.05; n=14-15). 
• Ceramide phosphates, sphingomyelins, sphingosine and sphingosine phosphate were not significantly different between AL and CR groups (P=ns; n=14-15).
•  Lactosylceramide quantities correlated significantly with surrogate markers of insulin resistance (homeostasis model of assessment on insulin resistance) (r=0.7; P<.005). Products of ceramide metabolism (glycosphingolipids), known to interfere with insulin signaling at elevated levels, were significantly reduced in the skeletal muscle of CR animals. The increase in insulin sensitivity is associated with glycosphingolipid levels.

Copyright © 2015. Published by Elsevier Inc.

KEYWORDS:

Calorie restriction; Glycosphingolipids; Insulin sensitivity; Lipids; Sphingolipids