SinkinkuljettajaproteiininZnT8/ SLC30A8 geenimutaatiosta havaittu eräillä jopa suojaa diabetesta vastaan. Haima- ja haimasaarekespesifinen.

Harvinainen mutaatio sinkin kuljetukseen liittyvässä geenissä tehostaa insuliinin eritystä haimasta. Suomesta löytynyt mutaatio voi johtaa aivan uudenlaisten diabeteslääkkeiden kehittämiseen.

Botnia-tutkimuksessa havaittua mutaatiota esiintyy lähes yksinomaan Pohjanmaalla. Mutaation kantajilla on huomattavasti muita pienempi riski sairastua tyypin 2 diabetekseen.Havainnot perustuvat Pohjanmaalla 1990 alkaneeseen Botnia-tutkimukseen. Suojaava, SLC30A8-geenin mutaatio löydettiin lähes kymmenen vuotta sitten, ja nyt selvisi sen mekanismi.Mutaatio heikentää sinkkiä kuljettajavan proteiinin toimintaa. Haimasolut pakkaavat sinkin avulla insuliinihormonin sopivaan muotoon eritettäväksi verenkiertoon, jossa se säätelee verensokeritasoa.Osa Botnia-tutkimukseen osallistuneista perheistä pyydettiin tarkempiin aineevaihduntatesteihin.

– Totesimme, että virheellisen geenin kantajien insuliinitaso oli korkeampi ja verensokeri matalampi kuin heidän sukulaistensa. Paremmin toimiva insuliinineritys selitti siis heidän matalamman diabetesriskinsä, kertoo tutkijalääkäri Mikko Lehtovirta Helsingin yliopistosta.Mutaatiota kantavia tutkittavia verrattiin heidän lähisukulaisiinsa, joilla ei ollut mutaatiota, mutta muutoin samankaltainen geeniperimä ja elintavat.– Tulostemme perusteella kyseinen sinkinkuljettaja vaikuttaa erittäin lupaavalta ja turvalliselta lääkekehityksen kohteelta. Mutaation vaikutusta matkiva lääke voisi parhaimmillaan palauttaa diabetespotilaiden haiman saarekesolujen toiminnan ja insuliinin tuotannon, toteaa professori Leif Groop Helsingin yliopiston tiedotteessa.Nature Genetics 51, 1596-1606 (2019)

ps://m.apteekkari.fi/FI/uutiset/diabetekselta-suojaavan-geenivirheen-mekanismi-selvisi.html?p643=18

  KOMMENTTINI: Katson GeneCards lähteen tietoa  geenistä  SLC30A8

SLC30A8 geenis alias  ZnT8  (8q24.11).Suositeltu nimi Proton-coupled Zinc antiporter SLCA8.

• GeneCards Symbol: SLC30A8 ²
• Solute Carrier Family 30 Member 8 ^{2 3 4 5}
• ZnT-8 ^{2 3 4 5}
• ZNT8 ^{2 3 4 5}
• Solute Carrier Family 30 (Zinc Transporter), Member 8 ^{2 3}
• Proton-Coupled Zinc Antiporter SLC30A8 ^{3 4}
• Zinc Transporter 8 ^{2 4}
• Zinc Transporter ZnT-8 ³

NCBI Gene Summary for SLC30A8 Gene

• The protein encoded by this gene is a zinc efflux transporter involved in the accumulation of zinc in intracellular vesicles. This gene is expressed at a high level only in the pancreas, particularly in islets of Langerhans. The encoded protein colocalizes with insulin in the secretory pathway granules of the insulin-secreting INS-1 cells. Allelic variants of this gene exist that confer susceptibility to diabetes mellitus, noninsulin-dependent (NIDDM). Several transcript variants encoding different isoforms have been found for this gene.[provided by RefSeq, Mar 2010]

GeneCards Summary for SLC30A8 Gene

SLC30A8 (Solute Carrier Family 30 Member 8) is a Protein Coding gene. Diseases associated with SLC30A8 include Type 2 Diabetes Mellitus and Type 1 Diabetes Mellitus 5. Among its related pathways are Metal ion SLC transporters and Transport of inorganic cations/anions and amino acids/oligopeptides. Gene Ontology (GO) annotations related to this gene include protein homodimerization activity and zinc ion transmembrane transporter activity. An important paralog of this gene is SLC30A2.

UniProtKB/Swiss-Prot Summary for SLC30A8 Gene

Proton-coupled zinc ion antiporter mediating the entry of zinc into the lumen of pancreatic beta cell secretory granules, thereby regulating insulin secretion. ( ZNT8_HUMAN,Q8IWU4 )

Protein attributes for SLC30A8 Gene

Size:369 amino acids

Molecular mass: 40755 Da

Quaternary structure:

• Homodimer.

Miscellaneous:

• Each subunit of the homodimer independently transports zinc ions in a pH-dependent manner.
  The cytosolic pH promotes binding of zinc ions to the transporter binding site.
  Upon change into the organelle-facing conformation, the two histidines of the zinc-binding site get protonated at lumenal lower pH, triggering zinc release into the organelle.
  The transporter then moves back to the cytosolic-facing conformation where the two histidines get deprotonated at higher pH, resulting in a net antiport of 2 protons.

Gene Families for SLC30A8 Gene

HGNC: Solute carrier family 30

IUPHAR:

• SLC30 zinc transporter family

The Human Protein Atlas (HPA):

• Human disease related genes
• Predicted intracellular proteins
• Predicted membrane proteins
• Transporters

Protein Domains for SLC30A8 Gene

InterPro: Cation_efflux, Cation_efflux_CTD_sf, Cation_efflux_TMD_sf, CDF/SLC30A

Blocks:Cation efflux protein 

• UniProtKB/Swiss-Prot:

  ZNT8_HUMAN :

  Family:Belongs to the cation diffusion facilitator (CDF) transporter (TC 2.A.4) family. SLC30A subfamily. 

  Molecular function for SLC30A8 Gene according to UniProtKB/Swiss-Prot

  Function:Proton-coupled zinc ion antiporter mediating the entry of zinc into the lumen of pancreatic beta cell secretory granules, thereby regulating insulin secretion. ZNT8_HUMAN,Q8IWU4

  CatalyticActivity:Reaction=Zn(2+)(in) + 2 H(+)(out) = Zn(2+)(out) + 2 H(+)(in); Xref=RHEA:72627, CHEBI:15378, CHEBI:29105; Evidence={ECO:0000269 PubMed:32723473}. ZNT8_HUMAN,Q8IWU4

  BiophysicochemicalProperties:Kinetic parameters: KM=71.42 uM for Zn(2+) (in reconstituted proteoliposomes composed of phosphatidylcholine, phosphatidylethanolamine, phosphatidylinositol, phosphatidylserine and cholesterol) {ECO:0000269 PubMed:27875315}; ZNT8_HUMAN,Q8IWU4