ALKU: Insuliininerityksen ultradiaanit oskillaatiot

(LÄHDE: Ultradian Oscillations of Insulin Secretion in Humans
Chantal Simon and Gabrielle Brandenberger Author Affiliations
From the Laboratoire des Régulations Physiologiques et des Rythmes Biologiques chez l’Homme, 67085 Strasbourg Cedex, France )

Abstrakti

• Monelle endokriiniselle systeemille on ultradiaaninen rytmisyys luonteenomaista.

Ultradian rhythmicity appears to be characteristic of several endocrine systems. 

• Insuliinin vapautuminen on multioskillatorinen prosessi- tämä tunnetaan muiltakin hormoneilta. Insuliinilla on nopeapulssisia 10 minuutin ja sitten hitaampipulssisia ultradiaanisia oskillaatioita (50- 120 min)

As described for other hormones, insulin release is a multioscillatory process with rapid pulses of about 10 min and slower ultradian oscillations (50–120 min).

• Tämä mekanismin taustoja ei tarkoin tunneta: ISR on lyhennys sanoista insuliinin sekretorinen tahti ja tässä ilmenee ultradiaaniset kirkoraaliset oskillaatiot, jotka muodostuvat osaltaan nopeitten pulsaatioitten amplifioitumisesta.

The mechanisms underlying the ultradian circhoral oscillations of insulin secretion rate (ISR), which arise in part from a rhythmic amplification of the rapid pulses, are not fully understood.

• Ihmisessä esiintyy samoissa jaksorajoissa myös REM ja non-REM (NREM) jaksojen vaihtelu unisyklin aikana ja sympatovagaaliseen tasapainoiluunkin on liittynyt vastavuoroinen oskillaatio.

In humans, included in the same period range is the alternation of rapid eye movement (REM) and non-REM (NREM) sleep cycles and the associated opposite oscillations in sympathovagal balance.

• Unen aikana glukoosi ja ISR oskillaatiot amplifioituivat 150%, mutta REM ja NREM unisyklit eivät liittyneet glukoosi- ja ISR ultradiaaneihin oskillaatioihin . Viimeksi mainittu ei korreloinut myöskään sympatovagaalisen tasapainottelun ultradiaanisiin oskillaatioihin, kuten on päätelty sydämen R-R- intervallin spektraalianalyyseistä tai GLP-1 plasmapitoisuuksien heilahteluista. GLP-1 on inkretiinihormoni, jonka tiedetään vahvistavan glukoosilla stimuloituvaa insuliinia. Muitakin rytmisiä fysiologisia prosesseja tutkitaan parhaillaan, jotta saataisiin selville, mikä suhde niillä on ultradiaaniseen insuliinin vapautumiseen.

During sleep, the glucose and ISR oscillations were amplified by about 150%, but the REM-NREM sleep cycles did not entrain the glucose and ISR ultradian oscillations. Also, the latter were not related to either the ultradian oscillations in sympathoagal balance, as inferred from spectral analysis of cardiac R-R intervals, or the plasma fluctuations of glucagon-like peptide-1 (GLP-1), an incretin hormone known to potentiate glucose-stimulated insulin. Other rhythmic physiological processes are currently being examined in relation to ultradian insulin release.

• Siis näitten nopeitten, joka 5 – 10 minuutti esiintyvien insuliinipulssien lisäksi, erittyy insuliinia hitailla ja laajemmilla ultradiaanisilla oskillaatioilla, joiden jakso on 50- 120 minuuttia ja näitä esiintyy sekä ihmisellä että eläimillä.

In addition to the rapid insulin pulses that recur every 5–10 min, slow and large ultradian oscillations of insulin secretion with a period range of 50–120 min have been described in both humans and animals.

• Näitä oskillaatioita nähdään parhaiten tilanteessa, kun insuliini stimuloituu ja niitä on havaittu aterian syömisen jälkeen, tai jatkuvan enteraalisen ravitsemuksen aikana ja suoneen annetun glukoosi-infuusion aikana. Ne ovat myös läheisesti liittyneet plasman glukoosikonsentraation samanlaisiin oskillaatioihin.

These oscillations are best seen in situations of insulin stimulation, and have been observed after meal ingestion (1), during continuous enteral nutrition (2), and during intravenous glucose infusion (3). They are closely associated with similar oscillations of plasma glucose concentration.

• Artikkeliin liittyvä kuva osoittaa insuliininneritystahdin (ISR) profiilin arvioituna plasman C-peptidin tasoista ja myötäseuraavan glukoosin profiilista eräällä koehenkilöllä, joka sai enteraalista ravitsemusta 24 tunnin ajan; verinäytteitä otettiin 10 minuutin välien.

Figure 1 shows the insulin secretion rate (ISR) profile estimated from plasma C-peptide levels as proposed by Eaton (4) and the concomitant glucose profile obtained in one subject studied during continuous enteral nutrition in an experiment lasting 24 h with blood sampling at 10-min intervals.

• Tällaisissa olosuhteissa oskillaation keskimääräinen amplitudi saavuttaa 50% keskimääräisestä tasostaan ISR:n suhteen ja 20% glukoosin suhteen

In these conditions, the mean amplitude of the oscillations reaches 50% of the mean levels for ISR and 20% for glucose.

• Aterianjälkeisessä tilanteessa niitten amplitudit ovat maksimaalisia heti kun ruoka on sulanut ja sitten laskevat progressiivisesti.

In the postprandial state, their amplitude is maximal immediately after food ingestion and then decreases progressively (1).

• Näyttää siltä että näillä ultradiaanisilla oskillaatioilla- eikä vain niillä nopeilla oskillaatioilla- on myös funktionaaliosta merkitsevyyttä, sillä intermittoiden administroituvan insuliinin vaikutus oli vahvemmin hypoglykemisoiva verrattuna jatkuvasti administroituvaan insuliiniin, vaikka se tuli samalla keskimääräisellä tahdilla.

The higher hypoglycemic effect of intermittent insulin administration, as compared with constant administration at the same average rate (5,6), suggests that, like the rapid pulses, these ultradian oscillations may have a functional significance.

• Toisaalta on kuvattu tyypin 2 diabetespotilailla glukoosin ja ISR:n käyttäytymismallin muuntumisia ja jo silloin kun glukoosinsieto on vain minimaalisesti huonontunutta, löyhtyy se tiukka kytkentä, mikä vallitsee glukoosin ja ISR pulsaatioitten kesken.

On the other hand, alterations in the glucose and ISR patterns have been described in patients with type 2 diabetes (7,8), and the tight coupling between glucose and ISR pulses is altered even in conditions where glucose tolerance is only minimally impaired (9).

• Jo varhaisessa vaiheessa, kun beeta-solu alkaa huonontua toiminnaltaan, on näitä muuntumisia jo tapahtunut, mutta onko niillä hyperglykemian alkamisessa patogeneettistä osuutta, sitä pitää tarkemmin määritellä.

Whether these alterations, which occur early in the course of β-cell dysfunction (10), play a pathogenetic role in the onset of hyperglycemia is yet to be determined.

• Periodisesti eli jaksoittaisesti moduloivat signaalit aiheuttanevat laajamman vasteen kohdesolussa kuin vakiosignaalit .

Periodically modulated signals are thought to induce a larger response by the target cell than constant signals (11).

• On arveltu, että oskillatorisilla insuliinin infuusioilla on vahvempi estävä teho maksaperäiseen glukoosin tuotantoon. Tai sitten ne saattavat lisätä glukoosin soluunottoa reversoimalla insuliinireseptorien vaimennussäätymistä tai koska ne synkronoituvat intrasellulaaristen prosessien periodisiin oskillaatioihin. Sellaiset sirkulaariset oskillaatiot ovat useille intrasellulaarisille prosesseille luonteenomaisia. Näihin kuuluu myös entsyymien (erityisesti ATP) tai proteiinisynteesin aktiivisuus.

It has been suggested that oscillatory insulin infusion has a more potent inhibitory effect on hepatic glucose production. Alternatively, it might enhance glucose uptake by reversing downregulation of insulin receptors or due to its synchrony with periodic oscillations of intracellular processes. Such circhoral oscillations are characteristic of numerous intracellular processes, including enzyme activities (specifically ATP) or protein synthesis (12).

• Yksityiskohtainen ultardiaania insuliinin oskillaatiota kehkeyttävä mekanismi ei ole täysin ymmärrettyä. Etenkään ei ole pystytty selvittämään, onko glukoosin oskillaatioilla aktiivia osuutta ISR-oskillaatioihin vai onko ISR-oskillaatiot generoituneet itsenäisesti jollain intrapankreaattisella pacemakerilla.

The precise mechanisms that generate the ultradian insulin oscillations are not fully understood. In particular, it is not established whether the glucose oscillations have an active role in the origin of the ISR oscillations or whether the latter are independently generated by an intrapancreatic pacemaker.

• ISR oskillaatiot ovat säilyneitä haiman siirrännäisessä tai ne esiintyvät denervoiduissakin saarekesolujen autografteissa. Tämä viittaa siihen, että niitten alkuperä EI ole riippuvainen keskushermostosta (CNS) eikä ne myöskään vaikuta olevan mukana hormonaalisessa vastapäissäätelyssä (counterregulation hormones) .

ISR oscillations persist after pancreas transplantation (13) or in denervated islet cell autografts (14), which suggests that their origin does not depend on the central nervous system; also, they do not seem to involve the counterregulatory hormones (3).

• ( Selitykseni: Siis ne generoivat kuin neuroninen aivo EEG olematta kuitenkaan yhteydessä aivon EEG oskillatioihin. Olen aina pitänyt näitä soluja aivosatelliittina, koska niiden on varustettava aivo glukoosilla ja sijaittava aivosta kuin Pluto Maasta tai vice versa. Toisaalta neuronikudos ei omaa sykkeellisyyttä erotettuna miljööstä, vaan lamaantuu. Mutta sydänsolut taas omaavat sykkeellisyyden, koska niillä on pacemakerluonne. Siinä saareke on taas sydämen kaltainen).

• Matemaattiseen malliin perustaen on oletettu, että oskillaatiot voisivat johtua insuliini-glukoosi takaisinsyöttölinkin instabiliteetistä.( tai kuin maan liike avaruudessa, eräänlainen  kaukaa säätyvä liikkeen huojuminen tietyissä rajoissa.

Based on a mathematical model, it has been hypothesized that they could result from instability in the insulin-glucose feedback loop (15,16).

• Tämä nonlineaarinen malli, mikä perustuu erilaisiin ajallisesti viivettä osoittaviin takaisinsyöttölinkkeihin (glukoosi stimuloi insuliinin erityksen, insuliinin stimuloi glukoosin soluun oton ja estää maksan glukoosin tuotannon ja glukoosi stimuloi omaa soluunottoaan) , ilmentää itseään ylläpitäviä oskillaatioita, kun simuloidaan vakioista glukoosi-infuusiota; tämä käy johdonmukaisesti ilmi useista kokeellisista tiedoista.

This nonlinear model, which is based on different time-delayed feedback loops (glucose stimulates insulin secretion, insulin stimulates glucose uptake and inhibits hepatic glucose production, and glucose stimulates its own uptake), exhibits self-sustained oscillations when a constant glucose infusion is simulated and is consistent with several experimental data.

• Kuitenkaan tämä ei selitä joillain 2 tyypin diabeetikoilla esiintyviä glukoosin pulsaatiota, joista puuttuu kaikki myötäoskillaatiot.

Yet, it does not account for the existence, in some type 2 diabetic patients (7), of glucose pulses in the absence of any concomitant oscillations.

• Intrapancreaattisen pacemakerin ( haimansisäisen tahdistajan) olemassasoloa ei voida sulkea pois.

The existence of an intrapancreatic pacemaker cannot be excluded.

• Chou et al. ovat tunnistaneet matalajaksoisia insuliinin oskilloimisia koe-eläimen perifusoiduissa haimasolusaarekkeissa ja niiden jaksot olivat 50- 100 minuuttia. Ultradiaaneja rytmejä on kuvattu myös lukuisissa fysiologisissa prosesseissa hormonien vapautumisiissa, kuten norepinefriinillä ja samoin myös käytöksellisissä, gastrointestinaalisissa ja uniprosesseissa, mikä viittaa siihen, että vaikuttamisiin osallistuu toisiakin kontrollimekanismeja, vaikkakaan ei ainoita.

Chou et al. (17) have identified low-frequency insulin oscillations in perifused rat pancreatic islets with a period ranging from 50 to 100 min. Ultradian rhythms have also been described for numerous physiological processes—hormonal release, such as norepinephrine (18), as well as behavioral, gastrointestinal, and sleep processes (12)—indicating that other control mechanisms, although not exclusive, may be involved.
JATKUU