JATKOA: Insuliinierityksen ultradiaaneihin oskillaatioihin

(LÄHDE: Ultradian Oscillations of Insulin Secretion in Humans
Chantal Simon and Gabrielle Brandenberger Author Affiliations
From the Laboratoire des Régulations Physiologiques et des Rythmes Biologiques chez l’Homme, 67085 Strasbourg Cedex, France )

JATKOA edelliseen: Ultradiaanien oskillaatioitten suhde nopeisiin oskillaatioihin
Relationship with the rapid oscillations.

Tarkoituksella analysoida näiden kahden rytmisen ISR- komponentin välisiä suhteita mitattiin plasman insuliinia 2 minuutin näytteenottomenetelmillä neljältä henkilöltä, joilla oli jatkuva enteraalinen ravitsemus 8 tunnin ajan.
To analyze the relationship between the two rhythmic components of ISR, plasma insulin was measured with a 2-min blood-sampling procedure in four subjects studied during continuous enteral nutrition for 8 h.
Insuliinin erittymisen dynamiikkaa kuvattiin sen puoliintumista mittaavilla menetelmillä
A deconvolution method based on a biexponential disappearance rate of insulin, assuming half-lives for insulin of 2.8 and 5 min with a fractional slow component of 28% (19), was used to quantify the dynamics of insulin secretion.

Hitaat insuliinin oskillaatiot johtuivat osittain nopeitten ISR-pulssien hitaasta rytmisestä amplifioitumisesta.
The plasma insulin and estimated ISR profiles from one subject are represented in Fig.2, which shows that the slow insulin oscillations are partly due to a slow rhythmic amplification of rapid ISR pulses

Spektraalianalyysi ISR-profiilista paljasti kaksi merkitsevää rytmistä komponenttia, jossa toisessa oli keskimäärin 48- 96 minuutin jaksollisuus ja toisessa 6- 12 minuutin jaksollisuus. Kaikenkaikkiaan nämä tutkimustulokset viittaavat siihen, että insuliinin eritys organisoituu ajallisesti analogisesti luteinisoivan hormonin( LH) tai kasvuhormonin(GH) erittymismallin tapaan, sillä niillä molemmilla on havaittu sekä nopeitten että hitaitten erityspulsaatioitten olemassaoloa.
Spectral analysis of the deconvoluted ISR profiles confirmed the presence of two significant rhythmic components: one with a mean periodicity of 48–96 min, the other with a mean periodicity of 6–12 min. Altogether, these results indicate that the temporal organization of insulin secretion is analogous to that of luteinizing hormone or growth hormone, for which the presence of both rapid and slow secretory pulses has been demonstrated (20,21).


Suhde UNEEN ja SYMPATOVAGAALISEEN aktiivisuuteen Relationship with sleep and sympathovagal activity.

• Sirkadiaanisen rytmin ohella uni ilmentää ultradiaania osatekijää, joka vastaa kahden perusunitilan NREM ja REM- unijaksojen vaihteluista. REM-NREM-sykleihin liittyy sympatovagaalisen tasapainon sisäisia vaihteluita . Tällä unen ultradiaanilla osatekijällä on keskimääräinen jakso 80- 20 minuuttia, mikä on lähellä niitä jaksoja, joita ISR:lle on raportoitu.

Beside a circadian rhythm, sleep presents an ultradian component, which is responsible for the alternation of the two basic sleep states, non–rapid eye movement (NREM) sleep and rapid eye movement (REM) sleep. The REM-NREM cycles, which are associated with inverse fluctuations of sympathovagal balance (22,23), have a mean periodicity of 80–20 min close to that reported for ISR.

• Kun on tehty spektraalianalyysejä uni-EEG-aktiivisuuksista, saa uniprosesin dynaamisia kuvauksia ja niissä osoitettu , että syvän unen aikaisen delta-aallon aktiivisuus ( 0.5- 3.5) omaa samanlaista jaksollisuutta.

Using spectral analysis of the sleep electroencephalographic (EEG) activity, which provides a dynamic description of sleep processes, it has been demonstrated that the delta wave activity (0.5–3.5 Hz), which characterizes the depth of sleep, oscillates with a similar period (24).

• Aiemmin tutkijat ovat osoittaneet, että plasman glukoosin ja ISR:n oskillaatiot amplifioituvat 150% unen aikana ilman mitään frekvenssin modifioimista. Tämä amplifioituminen ei ole mitään endogeenisen sirkadiaanisen kellon vaikutusta, koska sitä esiintyy minkä tahansa unijakson aikana. Tutkijat tekivät spektraalianalyysejä ja uniEEG-tutkimuksia voidakseen paremmin arvioida glukoosin ja ISR:n oskillaatioitten ja unen rakenteen ja ultradiaanisten osatekijöiten ajallista linkkiytymistä.

We previously established (25) that the oscillations of plasma glucose and ISR are amplified by about 150% during sleep without any modification of their frequency (Fig. 1). This amplification is not an endogenous circadian clock effect since it occurs whatever the time of sleep. To better evaluate the temporal link of the glucose and ISR oscillations with the internal structure of sleep and its ultradian component, we used spectral analysis of sleep EEG.

• Edelleen tehtiin spektraalianalyysiä sydämen EKG:n R-R intervallista 5 minuutin jaksoilta laskettaessa sydämenrytmin vaihtelevuuden erilaisia indeksejä- niitten arvellaan heijastavan sympatovagaalista tasapainoa.

Concomitantly, spectral analysis of cardiac R-R intervals over 5-min periods was used to calculate various indexes of heart rate variability, thought to reflect the sympathovagal balance. In particular, we calculated the ratio between the power densities in the low-frequency (LF: 0.04–0.15 Hz) to the high-frequency (HF: 0.15–0.50 Hz) bands.

• Tutkijoilla oli yhdeksän koehenkilöä enteraalisella ravitsemuksella. Heiltä katsottiin plasman glukoosipitoisuudet, ISR arvioitiin plasman C-peptidistä ja sydämen rytmin vaihtelevuusindeksit mitattiin eri univaiheissa ja havaittiin , että keskeyttymättömien NREM unijaksojen aikana esiintyi hidasaaltounta (sws, slow wave sleep).

To establish the time courses of plasma glucose levels, ISR estimated from plasma C-peptide, and heart rate variability indexes during the different sleep states, we selected for each of nine subjects studied during continuous enteral nutrition, uninterrupted NREM sleep episodes containing slow-wave sleep (SWS).

• Kuvassa on unimallit ja mittauslöydöt. Kuten odotettuakin delta-aktiivisuuden oskilloiminen, mikä heijasti unen syvenemistä ja kevenemistä, ja LF/HF suhteen oskilloiminen olivat kytkeytyneet toisiinsa ja vaihtelivat päinvastaisesti, lähinnä siten, että SWS:n aikana vallitsi parasympaattinen tonus.

Figure 3 illustrates the mean normalized profiles of sleep pattern obtained in the nine subjects, together with the concomitant LF/HF ratio, ISR, and plasma glucose profiles. As expected, the oscillation of delta wave activity, which reflects sleep deepening and lightening, and the oscillation of LF/HF ratio were coupled and varied in opposite ways, with a predominant parasympathetic tone during SWS.

• Päinvastoin taas keskimääräiset glukoosi ja ISR-profiilit eivät osoittaneet mitään merkitsevää vaihtelua syvän unijakson aikana, mikä viittaa siihen, että delta -aaltoaktiivisuus ei triggeröi niin ISR kuin glukoosinkaan oskillaatioita.

• Yksilöllisten käyrien tarkastelu vahvistaa, että insuliinierityksen vaihtelut eivät olleet assosioituneet systemaattisella tavalla myötaseuraaviin delta-aalto-aktiivisuuksiin. Päinvastoin unen syvenemiseen liittyi laakso, tai piikki tai lisääntymä tai alenema ISR:ssä, mikä selittää sileyden keskimääräisissä käyrissä. ( Oma selitys: Verensokerin homeostaasin säätelykomponentit säilyttävät reagointivalmiutensa, vaikka on syvä unitila. Unitila ei pysty lamaamaan tai “unettamaan” valmiustilaa, milteinpä päinvastoin, mikä on vitaali vaatimus).

By contrast, the mean glucose or ISR profiles did not show any significant variation during deep sleep, indicating that the oscillations in delta wave activity trigger neither ISR nor glucose oscillations. Inspection of the individual profiles confirmed that the fluctuations of insulin secretion were not systematically associated with concomitant oscillations in delta wave activity. Conversely, sleep deepening was associated with a valley, a peak, an increase, or a decrease in ISR, which explains the smooth aspect of the averaged curves. Insuliinin eritystahdin oskilloimiset ja GLP-1 peptidi ISR oscillations and glucagon-like peptide-1.

• Glukagonin kaltainen peptidi (GLP)  on peptidihormoni, jota erittyy suoliston limakalvosta vasteena aterian syömiseen tai glukoosin syömiseen. Sen tunnetaan toimivan kuin inkretiinihormoni, ja vahvistavan glukoosin stimuloimaa insuliinin vapautumista ja sen on osoitettu lisäävän beeta-solujen herkkyyttä ultradiaanisille, pienille,  glukoositapahtumille niissä potilaissa, joilla on viallinen glukoositoleranssi.

Glucagon-like peptide-1 (GLP-1) is a peptide hormone secreted by the intestinal mucosa in response to meal or glucose ingestion (26). It is known to act as an incretin hormone, potentiating glucose-stimulated insulin release and has been shown to increase β-cell sensitivity to minor ultradian glucose excursions in patients with impaired glucose tolerance (27).

• GLP-1 erittyy myös pulsoivalla tavalla ja sen jaksoilla on korkea frekvenssi. Tutkijat selvittivät kuudelta 20- 26 vuotiaalta terveeltä mieheltä, jos nämä GLP-1 eritykset ilmentäisivät myös ultradiaanista vaihtelua, joka saattaisi moduloida ISR-oskillaatiota. Miehiltä tutkittiin GLP-1 peptidin plasmapitoisuuksia ja ISR. He olivat jatkuvassa enteraalisessa ravitsemuksessa kokeen aikana ja verinäytteet otettiin 10 minuutin näytteenkeruuproseduurissa.

GLP-1 itself is secreted in a pulsatile manner with a high-frequency periodicity (28). In order to establish whether GLP-1 secretion also presents ultradian fluctuations that could modulate the ISR oscillations, GLP-1 plasma levels and ISR were determined in six healthy male subjects (20–26 years) studied during continuous enteral nutrition with a 10-min blood-sampling procedure.

• GLP-1(5-36 amidi) mitattiin eräällä radioimmunologisella tekniikalla. Artikkeliin on liitettynä erään koehenkilön tulokset. P-GLP-1, ISR ja glukoosikäyrät

GLP-1 (7–36 amide) was measured by radioimmunoassay with an intra-assay variation coefficient of 6% (Peninsula, San Carlos, CA). Plasma GLP-1, ISR, and glucose profiles obtained in one subject are illustrated in Fig. 4.

• GLP-1 ilmensi epäsäännöllisiä fluktuaatioita verrattuna glukoosin ja insuliinineritystahdin (ISR) säännöllisiin oskillaatioihin.

Contrasting with the regular oscillations observed for glucose and ISR, the GLP-1 profile exhibited irregular fluctuations.

• Pulsseja analysoitaessa todettiin noin 5 merkitsevää pulsaatiota 8 tunnin kokeessa. Näillä pulsseilla oli keskimääräinen jakso 45- 70 minuuttia yksilöstä riippuen. Niiden suhteellinen amplitudi oli 22,8 %. Analyyttisesti ei voitu osoittaa mitään systemaattista assosioitumista GLP-1 vaihteluitten ja insuliinin tai glukoosin oskilllaatioitten kesken.

Pulse analysis revealed the presence of 5.0 ± 0.8 significant pulses during the 8-h experiment. These pulses had a mean period of 45–70 min depending on the subject. Their relative amplitude was 22.8 ± 2.1%. Coincidence analysis did not reveal any systematic association between the GLP-1 fluctuations and the insulin or the glucose oscillations.


JOHTOPÄÄTÖS_ CONCLUSION

• Insuliinin erittymistä luonnehtii monimutkainen ajallinen järjestäytyminen, missä havaitaan kaksi rytmistä komponenttia: nopeita pulsaatioita, jotka liittyvät hitaampiin ultradiaanisiin oskillaatioihin, jotka taas ovat selvimpinä esillä insuliinin eritystä stimuloitaessa.

• Ultradiaaneja rytmejä samankaltaisin jaksoittumin on havaittu useissa fysiologisissa prosesseissa, joilla taas puolestan ei ole mitään ilmiselvää kytkeytymistä näihin ISR oskillaatioihin. Tämä taas viittaisi siihen, että ei ole mitään yhtä ja ainoaa ja yleistä pulssin generaattoria ( pace maker). Mikä tahansa mekanismi tässä sitten on kyseessä eri tiedoista käsin voidaan päätellä että insuliinin erityksen tahdin sirkulaarisellä rytmillä on toiminnallista merkitystä.

Insulin secretion is characterized by a complex temporal organization with two distinct rhythmic components, rapid pulses being associated with slower ultradian oscillations that are best seen when insulin secretion is stimulated. Ultradian rhythms with similar periods have been identified for numerous physiological processes with no evident coupling with ISR oscillations, which does not support the view of one common pulse generator. Whatever the mechanisms involved, different data suggest that the ISR circhoral rhythm has functional significance.