Uusi väitöskirja glykogeeniaineenvaihdunnan alalta

Löysin tämän abstraktin  viime kertaa kirjastossa käydessäni.

JOHANNA NILSSON. Two new disorders of glycogenmetabolism.
Institute of Biomedicine, Dep. of pathology, University of Gothenburg.
ISBN 978-91-628-8854-1.
Väitöstilaisuus on vielä edessäpäin. 
http://www.gu.se/omuniversitetet/aktuellt/kalendarium/eventdetalj/?eventId=1784826828
Selvitän tähän tiivistelmää suomenkielellä.
On syytä mainita tähän työn osat, koska ne ovat  varmaan PUB MED hakulaitteella löydettävissä.

I. Moslemi AR, Lindberg C, Nilsson J, Tajsharagi H, Andersson B, Oldfors A. Glycogenin-1 deficiency and inactivated priming of glycogen synthesis.
N Engl J Med. 2010 Apr 1; 362(13): 1203-10.

2. Nilsson J, Halim A, Moslemi AR, Pedersen A, Nilsson J, LArson G, Oldfors A. Molecular pathogenesis of a new glycogenosis caused by a glycogenin-1 mutation. Biochim Biophys Acta. 2012 Apr; 1822(4): 493-9.

 3. Nilsson J, Halim A,  Larsson E, Moslemi AR, Oldfors A, Larson G, Nislsson J.
 LC_MS/MS characterization of combined glycogenin-1 and glyogenin-2 enzymatic acxtivities reveals their self-glucosylation preferences. Biochim Biophys Acta. 2013 Nov.

4. Nilsson J, Schoser B, Laforet P, Kalev O, Lindberg C, Romero NB, Lopez MD, Akman HO, Wahbi K, Iglseder S, Eggers C, Engel AG, Dimauro S, Oldfors A. Polyglucosan body myopathy caused by defective ubiquitin ligase RBCK1. Ann neurol 2013 Jun 24.

Suomennosta sikäli miten nyt asian pystyn parhaiten ymmärtämään.

•  Ensimmäinen  vastikään löydetty tauti:

Glykogeeni on glukoosin polymeeri ja se toimii nopeasti saatavilla olevan energian lähteenä. Glykogeenin synteesi alkaa siten, että glykogeniini- niminen peptidi   autoglukosyloituu.

On olemassa kaksi glykogeniini-geeniä. Ne ovat  geeni GYG1 ja geeni GYG2 ja ne koodaavat kahta isoformia.  Ensinmainittu geeni  koodaa glykogeniini-1 muotoa ja jälkimmäinen glykogeniini-2 muotoa. Kehossa on yleisesti  glykogeniini-1 muotoa, mutta glykogeniini-2- muotoa esiintyy pääasiassa maksassa sekä sitä on  myös sydämessä.

--/ KOMMENTTINI: Tässä täytyy välillä etsiä geenitiedot: 

• GYG1 koodautuu somaattisesta  kromosomista 3 ja sen asema on Kr. 3. q24-q25.1.  joten sitä on  sekä miehillä että naisilla 2 versiota.  Tämä geeni assosioituu ornitoosiin,  glykogeenikertymätautiin XV.  Tämä GYG1 koodaa sitä glykogeniinia , jota on lihaksessa.

 http://www.genecards.org/cgi-bin/carddisp.pl?gene=GYG1

• GYG2 koodautuu X- kromosomista, sillä Y-kromosomissa on vain  lyhennelmä tästä koodista, eikä se tuota funktionaalista proteiinia. Siis naisilla on  kaksi  funktionaalista versiota GYG2 ja miehillä vain yksi toimiva versio GYG2.

X - kromosomiin linkkiytynyt GYG2 geeni koodaa glykogeniiniä, jota on pääasiassa maksassa  ja rasvakudoksessa.   Molemmat  GYG1 ja GYG2 osallistuvat  veren glukoosin säätelyyn.
 http://www.genecards.org/cgi-bin/carddisp.pl?gene=GYG2
Tähän geeniin GYG2  assosioituvat sekä    glykogeenin varastoitumishäiriö  tyyppi 0  että glykogeenin varastoitumistauti

Engl. sitaatti: 

 Entrez Gene summary for GYG2 Gene:

This gene encodes a member of the the glycogenin family. Glycogenin is a self-glucosylating protein involved in the initiation reactions of glycogen biosynthesis. A gene on chromosome 3 encodes the muscle glycogenin and this X-linked gene encodes the glycogenin mainly present in liver; both are involved in blood glucose homeostasis. This gene has a short version on chromosome Y, which is 3' truncated and can not make a functional protein. Multiple alternatively spliced transcript variants encoding different isoforms have been identified.(provided by RefSeq, May 2010) GeneCards Summary for GYG2 Gene:  GYG2 (glycogenin 2) is a protein-coding gene. Diseases associated with GYG2 include glycogen storage disease type 0, and glycogen storage disease, and among its related super-pathways are Glycogen synthesis and Glycogen Metabolism. GO annotations related to this gene include glycogenin glucosyltransferase activity. An important paralog of this gene is GYG1.

..

• JOHANNA NILSSONIN väitöskirjassa kuvataan kaksi uutta glykogeenin  aineenvaihdunnallista muuntumista  koskevaa häiriötä.

•  Ensimmäinen  tautitapaus  on kuvattu 27 -vuotiaalta mieheltä, joka sai  fyysisen ponnistelun jälkeen äkilliseen sydänpysähdykseen johtaneen rytmihäiriön. Kliinisestä anamneesista saatiin tietää yläraajojen lihasheikkous. Hänellä todettiin kardiomyopatia ja epänormaali glykogeenin kertymä sydämeen, mutta tahdonalaisessa lihaksessa  esiintyi  glykogeenin puutosta.

Geenimutaation selvittelyssä todettiin  GYG1- geenituotteessa  Thr 83 Met ,  siis glycogeniini-1 peptidirakenteessa aminohappo 83, jonka pitäisi olla treoniini, oli muuttunut metioniiniksi., mikä johti autoglykosyloitumiskyvyn inaktivoitumiseen. Tarkemmassa yksityiskohtia selvittelevässä tutkimuksessa  (koeputki-glukosylaatio, soluvapaata proteiinia, massaspektrometria)  osoitettiin , Tyr- O- glykosylaation  poisjääminen ja tämä juuri on  autoglykosylaation alkutapahtuma.
Tätä defektiä pystyi kompensoimaan intermolekulaarisella  glykosylaatiolla  aktiivi glykogeniini-1, mutta glykogeniini-2 ei pystynyt kompensoimaan autoglykosylaation alkutapahtuman poisjäämistä. . 

Transkriptomi ja western blog- analyysit viittasivat siihen, että glykogeniini-2 esiintyy pääasiassa maksassa ja rasvakudoksessa ja vain vähäasteisesti sydämessä ja lihaksissa
Samanaikaisesti expressoituneista glykogeniniini-1 ja glykogeniini-2 glykopeptideistä  hankittujen  tietojen  automaattista  analyysia soveltamalla  osoitettiin, että glykogeniini-1 kiihdyttää glykogeniini-2:n  glukosylaatiota. 

(Siis:   Kromosomin 3:sta koodautuva glykogeniini-1  kiihdyttää X- kormosomista koodautuvan  glykogeniini-2  -peptidin   glukosyloistumista). 

•  Toinen uusi tauti

Toinen tauti, mistä JOHANNA NILSSON kirjoittaa , ilmeni myopatiana ja kardiomyopatiana kahdeksaan eri perheeseen kuuluvilla kymmenellä potilaalla. Alkuoireita oli jalklihsten  heikkoutta  lapsuudessa ja nuoruudessa, myöhemmin seurasi yleistynyttä lihasheikkoutta ja kardiomyopatiaa.  Kardiomyopatia oli laadultaan nopeasti progredioivaa ja useissa tapauksissa sydämensiirto tuli aiheelliseksi. Luonteenomaisia morfologisia piirteitä oli epänormaalin glykogeenin, polyglukosaanin esiintymiset lihassäikeissä  (noin 50%:ssa säikeistä) , joista samalla puuttui normaali glykogeeni.  Geenissä RBCK1 havaittiin  useita lyhentymiä ja missense- mutaatioita. Tämä geeni koodaa E3 ubikitiiniligaasia. RBCK1 geenin puute  näyttää olevan  glykogeenin kertymasairauden yleinen  tyyppi ja se tulee ottaa huomioon,  jos on dilatoivaa kardiomyopatiaa 

.../ KOMMENTTI. GEENI RBCK1 on kromosomissa 20 p13.
 http://www.genecards.org/cgi-bin/carddisp.pl?gene=RBCK1&search=RBCK1/

•  JOHANNA NILSSONIN  johtopäätöt:

Nilsson  on työryhmänsä kanssa kuvannut   kaksi uutta glykogenoosia, jotka vikuuttavat sydäntä ja lihaksia ja he ovat tutkineet   tautien patogeneesit.  Näiden uusien tautien geneettisen taustan löytyminen on tärkeää  oikean diagnoosin teossa, prognoosin arviossa, geneettisessä neuvonnassa ja hoidossa.