Suomennosta abstraktin sisällöstä Seerumissa on havaittu piirre, mikä häiritses solun aktiivin kalsiumin (Ca++) pitoisuuksia. Sellainen vaarantaa beetasolun tilannetta. Työryhmä oli jo aiemmin osoittanut, että on 1 tyypin diabetesta potevia (insuliinia obligatorisesti tarvitsevia) henkilöitä, joiden seerumilla on sellaista vaikutusta solujen sisällä esiintyvään aktiivin kalsiumin (Ca++) pitoisuuksiin, että siitä seuraa insuliinia tuottavien beetasolujen apoptoosia ( mikä on tumaperäisesti ohjelmoitua solujen tuhoutumista).. Kuinka monilla esiintyi tämänkaltaisesti vaikuttavaa seerumia?
Asiaa tutkittiin niin insuliinidiabetesta sairastavilta henkilöiltä itseltään kuin aivan lähimmiltä (ensimmäisen asteen) sukulaisilta. Asian yleisyys - sellaisen seerumin esiintymisen frekvenssi oli potilailla itsellään 35 % ja lähimmillä sukulaisilla 25 %. Tätä vaikutusta havaittiin kaiken ikäisillä, sekä mies- että naispuolisilla henkilöillä, iästä ja etnisestä ryhmästä riippumatta eikä korrelaatiota diabeteksen autoantibodeihinkaan ollut. Tästä voi päätellä, että tietyllä alaryhmällä insuliinia tarvitsevista diabeetikoista (T1D) ja heidän ensimmäisen asteen sukulaisistaan pahentaisi autoimmuunisia vasteita puutteellinen aktiivin kalsiumjonin (Ca++) säätely. Lopulta se alkaisi vikuuttaa beetasoluja ja lisäksi se vielä voisi osallistua varhaisvaiheen tekijänä kalsiumjonien indusoimaan beetasolujen apoptoosiin, lopulliseen beetasolutuhoon.
- CIII apolipoproteiini (ApoCIII) ja jännitteestä riippuva kalsiumkanava (VGCC, voltage gated Ca++ channels)
Tutkijat puhdistivat ja fraktioivat sellaisia seeruminäytteitä, jotka olivat vaikuttaneet solunsisäiseen kalsiuminpitoisuuteen. He havaitsivat sellaisen proteiinin, mikä aiheutti korkeampia kalsiumpitoisuuksia solun depolarisaation yhteydessä – Löydetty proteiini osoittautui olevan CIII apolipoproteiini, jonka tehtävä on lisätä jännitteestä riippuvan kalsiumkanavan toimintaa (VGCC). Tutkijat varmistivat tämän proteiinin osuuden vasta-aineilla. Samalla he havaitsivat, että tämän proteiinin toiminnan poisto vasta-aineilla aiheutti kalsiumkanavaan kohdistuneen vaikutuksen poisjäämisen, lisäksi vaikutus solukuolemaankin estyi, mutta kaikkein tärkeintä, koko vaikutus mikä tutkitulla diabetes- seerumilla itsellään oli beetasoluihin ja niiden eloossa pysymiseen, hävisi.
ApoCIII määrä seerumissa nousee insuliinista riippuvasssa diabeteksessa.( ApoCII siis kiihdyttää kalsiumjonien virtaa sisään beetasoluun)l
- Toinenkin asiaan vaikuttava proteiini löytyi. Transthyretiini (TTR)
Kun tutkijat edelleen tarkastelivat seerumeja (SDS/PAGE menetelmällä) he havaitsivat merkkiä pienestä 14kD proteiinista. Löytö oli vahvempi kerätyistä diabeettisista seerumeista kuin kontrolliseerumista. Sekvenssianalyysi selvitti proteiinin olevan monomeerista transthyretiiniä (TTR).
- Mikä on transthyretiini (transthyretin, TTR)?
Transthyretiini on kuljetusproteiini ja se esiintyy seerumissa normaalisti terveillä ihmisillä tetrameerinään (KUVA internetissä). Diabeettisessä seerumissa kuitenkin tätä tetrameerimuotoa TTR on vähentyneitä määriä ja sen sijaan esiintyi monomeerimuotoa lisääntyneenä. (Kommentti: TTR kuljettaa TYROKSIINIA ja RETINOLIA , joka on sitoutunut retinolia kuljettavaan Rbp-proteiiniin.
TTR muodostuu maksassa, aivojen plexus chorioideuksien ympäristössä olevissa epiteelisoluissa, retinassa, astrosyytissä, haimasaarekkeissa)
- Mikä on normaalin tetrameerisen transthyretiinin (TTR) tehtävä beetasolussa?
Fysiologisissa pitoisuuksissaan normaali tetrameerimuoto tätä molekyyliä näytti omaavan vaikutusta siinä synkronisaatiossa, kun vereen tulvahtava sokeripitoisuus ja beetasolun insuliinieritysopeutuvat toisiaan vastaavaksi. ( ”beeta-cell stimulus secretion coupling”).
Lisäksi TTR tehosti sitä solunsisäisen kalsiumpitoisuuden kohoamista, mikä aiheutuuverenglukoosista ja samalla TTR tehosti insuliinin vapautumista beetasolusta, mikä johtui suorasta glukoosin vaikuttamasta elektrisestä aktiivisuudesta ja kalsiumkanavista VGCC.
TTR tetrameerinä ( KTS kuva internetistä, molekyylin kaunis symmetrinen muoto) näytti suojaavan myös apoCIII-proteiinin indusoimalta beetasolutuholta.
- Entä mitä jos TTR onkin vain monomeeri-muotoa?
Yksittäinen monomeerinen TTR ei voinut vaikuttaa mitään glukoosin stimuloimaa insuliinin vapautumista eikä voinut suojata beetasolutuholta.
- Entä jos tetrameeri-muoto alkaa muuttua monomeeri-muodoiksi?
Sellainen konversio TTR-molekyylissä saattaa olla osasyyllisenä, kun beetasolun toiminta alkaa pettää johtaen insuliinia vaativaan diabetekseen (T1D).
- Transthyretiini näyttää sitoutuvan glukoosia sääteleviin proteiineihin (grp) beetasolussa.
- Mitä ovat glukoosia säätelevät proteiinit (grp), (glucose regulated proteins)? - Reseptorikompleksi transthyretiinille TTR.
Beetasolusaarekenäytteitä homogenoitaessa ja fraktioitaessa niin solukalvojen kuin soluplasman alueelta on voitu määrittää runsaasti proteiineja:
Tietyt plasmamembraaniproteiinit grp78, grp94 ja grp 170 näyttävät toimivan kuin reseptorikompleksi tälle TTR-molekyylille ja ne kiinnittyvät transthyretiiniin, kun se tulee beetasoluun päin siitä solusta, missä se syntetisoituu ja siirtävät transthyretiiniä ns. clathrin-välitteisesti beeta-solun sisätehtaisiin endoplasmiseen retikulumiin (ER). Nämä kolme plasmamembraanissa olevaa proteiinia (grp complex) siirtävät transthyretiinin endosomien avulla soluun. Saadusta tiedosta päätellen transthyretiinin (TTR) vaikutus beeta-solun funktioon ja sen pysymiseen elossa johtuvat sen solunsisäisistä (intrasellulaarista) vaikutuksista.
Johtopäätös
Transthyretiinin (TTR) tetrameerinä pysyttelevä muoto omaa edullista vaikutusta siinä beeta-solun synkronisoidussa funktiossa, jossa insuliinivaste sopeutuu solun taholta optimaaliseksi ja verensokerin nousua vastaavaksi.
Väitöskirjan antaman tietämyksen perusteella on mahdollista kehittää sellainen diagnostinen testi, jolla voidaan tunnistaa niitä yksilöitä, joilla on riski altistua aktiivin kalsiumin (Ca++) aiheuttamalle beeta-soluvauriolle ja siten I-tyypin diabeteksen autoimmuunisten vasteitten pahentumiselle
Tähän lisänä väitöskirjan taustamateriaalista otan muutamia faktoja:
TTR, transthyretiini oli siis tyroksiinin ja A-vitamiinin kuljettaja myöskin, mistä tässä ei sen enempää.
Tutkija kaavoitteli diabeteksen etiologian kolmeen neljään eri ryhmään, kuten Ympäristötekijöihin ja immuunijärjetelmän häiriöihin sekä geneettiseen rakenteeseen ja näiden vuorovaikutuksiin. Hän otti mukaan myös kudossopivuuden eli histokompatibiliteetin ja mainitsi sen kromosomaalisen taustalla olevan tekijän Kromosomi 6:ssa olevia koodavia asioita mainitaan kuten : HLA (valkosoluantigeenit, Human Leukocyte Antigen) sekä MHC-järjestelmää koodava alue ja sen modulit ( Major Histocompatibility Complex MHC), jotka ovat tärkeitä kaikenlaisissa soluvälitteisissä immunologisissa reaktioissa. Mutta sitten hän otti esiin aivan yksinkertaisia ympäristötekijöitä, kuten varhainen lehmänmaidon anto lapsille, tietyt enterovirukset ja vuodenaikojen merkitys mm lämmönvaihteluineen, eräissä maissa myös ravinnonsaannin mahdollisuuksien vaihteluineen.
Oli syy mikä tahansa, beetasolutasossa kuitenkin tapahtuu T1D taudin kehittyessä autoimmuunista tuhoa haimasaarekkeitten beeta-sokuissa. Tämä johtaa vähitellen insuliinin vajeeseen ja lopulta henkilö tulee riippuvaksi lääkkeellisesti annetusta insuliinista (T1D). Suomalaisen lapsen riski on erityisen korkea maapallolla. Kaikista maapallon insuliinia tarvitsevista diabeetikoista (T1D) on Euroopassa 10% ja suomalaisilla on omassa maassaan korkein insidenssi. Tähän voitaneen vaikuttaa vähentämällä antigeenia, mikä sisältyy lehmänmaitoon(Akerblom 2005). Enterovirusten osuus on myös tunnitettu.
Autovasta-aineita, mitä diabeteksessa kehittyy ja mitkä otettiin täsä väitöstyössä huomioon, oli seuraavat
ICA, Islet Cell antibodies, saarekesolujen vasta-aineet
IAA, Insulin Autoantibodies, insuliini-autovasta-aineet
GAD, Glutamic Acid Decarboxylase Autoantibodies, GAD-autovasta-aineet
Tyrosine fosfatase-related IA-2 molekyle.
Omia ajatuksia.
Väitöskirjan löytö transthyretiinin osuudesta diabeteksessa saattaa viitata laajempaan netti- häiriöitä. A-vitamiinin ja kilpirauhasen osuus tulee kyllä automaattisesti mieleen. Lisäksi thyretiinin synteesi näyttää tapahtuvan siten, että se aivankuin on vain selektiivisista soluista syntyvää ja seletiiviseen soluun otettavaa lähinnä neuronaalisissa kudoksissa ja sokerihomeostaasin alueella. Koska se näyttää erittyvän soluista mitkä käyttävät GLU-GABA- järjestelmää, olisi olettavaa että munuaisistakin sitä löytyy sokerin homeostaasin yhteydestä. Neuronaalinen kudos erikoistuu gliojensa mikrometabolisiin ja neuroniensa neuronaalisiin tai neuropeptideitä erittäviin tehtäviin. Haimasoluaarekkeen beetasolu muistuttaa jollain tavalla analogisesti neuronia tässä ja astrosyytti taas ehkä saarekkeen A-solua tai muuta insulasolua. Aivoilla ja harmailla haimasolusaarekkeilla on jonkinlainen kaukainen suhde, ihmisen persoonallisen elämänhengen Auringon ympärillä, kuin aivoasian Plutona.
Jos TTR- toimii hyvin, on basaali-insuliinieritys sitä normaalia aina herkästi oskilloivaa , jolla on kapasiteettia normalisoida suurikin ryöpsähtävä verensokeri heittämällä hyvin insuliinia vereen vaikka henkilö olisi nauttinut t yli 14-15 mmol tasoon äkisti nostavat sapuskat kerralla-tai olisi kokenut adrenaliinistressin tms – joka pumppaa glukoosin hetkessä korkeaksi ilman, että on varsinainen diabetes.
Yleensä puhutaan counter regulation- hormonien alarajan hyvästä hierarkisesta järjestyksestä ( glukagoni, adrenaliini, kortisoli ja kasvuhormoni), mutta ylärajaa harvempi kartoittaa. Nähdäkseni tässä on ylärajan counterregulaattorijärjestelmän komponentti.
Onhan esim metabolisessa oireyhtymässä melkoinen takku koossa. Ja insuliinin perusoskillaatio jumittunut. Eikä voi sanoa että jokaista kilpirauhasta olisi samassa yhteydessä arvioitu tai jokaista hämäräsokeutta ja makuladegeneraatiota hoidettu A-vitamiinilla.
Onkohan insuliinin perusoskillaatio palautettavissa oleva asia T2D diabeteksessa.
Arvelen että tästä TTR-asiasta tulee kohta obligatorinenkin seulontatesti.
Onhan sitten vielä se amyloidifibrilliasiakin.
Suosittelen kirjaa, siinä on erittäin hyviä yksityiskohtia beetasolun toiminnallisista elinolosuhteista. Senhän täytyy toimia kuin yksinäinen neuroni, joka onneksi on asennettu ympäristöön, jolla ei ole blood brain barrieria kaiken lisäksi hankaluutenaan.
2007-02-16 17:39
terveisin
L Bright
Inga kommentarer:
Skicka en kommentar