Habenula aivokarttaan. Vakiopainon säätyminen. (Thesis 2004, Collin M)

https://openarchive.ki.se/xmlui/handle/10616/43159

Food intake and body weight Brain control of energy balance : Localization and regulation of proteins involved in the central control of

Author: Collin, Maria

Date: 2004-03-12

(KI Stockholm 2004. ISBN 91-7349-818-1

Department: Institutionen för neurovetenskap / Department of Neuroscience

Abstract (Tiivistelmä)

Obesity has become a worldwide threat to human well-being and is now so common that it is beginning to replace undernutrition and infectious disease as the most significant contributor to ill health. Obesity increases the risk for aquiring serious diseases such as diabetes type 2, hypertension, coronary heart disease and certain forms of cancer.

• Obesitas on muodostunut maailmanlaajuiseksi uhkasi ihmiskunnan hyvinvoinnille, jopa ylittäen aliravitsemuksen ja infektioitten aiheuttamien osuuden hyvinvoinnin vähentäjinä.Obesitas lisää riskiä sairastua 2-tyypin diabetekseen, hypertensioon, sepelsuonitautiin ja eräisiin syöpiin.

The brain, in particular the hypothalamus, but also the brainstem and neuronal circuits associated with reward, play critical roles in the regulation of body weight. Peripheral signals from adipose tissue, liver and the gastrointestinal tract are delivered to the brain via the circulation and afferent neurons that control food intake and energy balance. The target neurons in hypothalamic nuclei express mediators that either stimulate or inhibit food intake and which affect other neuronal circuits in the brain.

• Kehon painon säädössa on kriittistä merkitystä aivoilla, erityisesti sen hypotalamuksella,,utta myös aivorungolla ja neuronaalisilla signaalointipiireillä. Perifeerisiä signaaleita rasvakudoksesta, maksasta ja mahasuolialueesta välittyy aivolle verenkiertoteitse sekä ruoanottoa ja energiatasapainoa kontrolloivien afferenttien ( aivoon tuovien) hermosolujen avulla. Hypotalamustumakkeissa sijaitsevat kohdeneuronit ilmentävät välittäjäaineita, jotka joko stimuloivat tai inhiboivat ravinnonottoa ja tekevät vuorovaikutuklsia muihin neuronaalisiin rignaalipiireihin aivoaolueella.

The aim of this thesis was to study neuronal circuits involved in regulation of energy balance in relevant areas of the brain. Areas investigated were the hypothalamus, the brainstem raphe nucleus and the diencephalic habenular complex.

Special interest has been focussed on leptin, an adipose tissue derived cytokine hormone, which inhibits food intake and increases energy expenditure and thereby reduces body weight. Leptin receptor immunoreactivity was demonstrated in neurons in the hypothalamic arcuate neurons, which expressed STAT3, a leptin-induced signal transduction molecule.

• Tämä väitöskirjan aiheena oli tutkia niitä relevantteja aivoalueita, jotka osallistuvat energiatasapainon säätelyyn. Tutkitut alueet olivat hypotalamus, aivorungon raffe-tumake ja dienkefalinen habenula-kompleksi

• . Kuvattiin myös leptiiniä, rasvakudoksesta peräisin olevaa sytokiinihormonia, joka estää ruoan ottoa ja lisää energian käyttöä ( Energy Expenditure) ja täten alentaa kehopainoa. Leptiinireseptorin immunoreaktiivisuutta osoitettiin olevan hypotalamisissa arcus-neuroneissa ja ne ilmensivät STAT3, leptiinin indusoimaa signaalinvälittäjäolekyyliä.

Using in situ hybridization and immunohistochemistry, it was shown that STAT3 mRNA and protein levels are down-regulated in vivo in the a rcuate nucleus of obese leptin-deficient ob/ob mice as compared to lean control mice. Together these results support the view that STAT3 in arcuate neurons is essential for leptin action in the hypothalamus.

• Obeesi leptiinipuutteinen koe-eläin (ob/ob hiiri) In situ hybridisaatiolla ja immunohistokemiallisesti voitiin osoittaa että, STAT3 mRNA ja vastaava proteiinitaso olivat säätyneet obeesissa leptiinivajeisessa koe-eläimessä arcuatustumakkeessa mataliksi in vivo verrattaessa solakkaan koe-eläinkantaan. Yhteenvetona tuloksista oli, että hypotalamiselle leptiinivaikutukselle essentielliä näyttää olevan STAT3 signalointitie arcuatuseuroneissa.

Leptin receptors were also demonstrated in serotonin (5-hydroxytryptamine; 5-HT)-containing neurons of the brainstem dorsal raphe nucleus. Obese leptin-deficient ob/ob mice exhibited significantly down-regulated levels of serotonin transporter mRNA levels in the dorsal raphe nucleus and they displayed behavioural depression, indicating that leptin may act to regulate the brain serotonergic system.

• Leptiinireseptoreita löydetiin myös serotoniinipuolen (5-HT, 5-HT-tryptamiini) hermojärjestelmästä, aivorungon taemmasta raffetumakkeista ( Nucleus raphe dorsalis). Obeesi leptiinin puutteinen ob/ob hiiri ilmensi huomattavan mataliksi säätyneita serotoniin kuljettajan mRNA- tasoja dorsaalisssa raffe-tumakeessa ja ne vaikuttivat deprivoituneilta, mistä pääteltiin leptiinin voivan säädellä aivojen serotonergistä järjestelmää.

The effect of serotonin on food intake is believed to be partly mediated via postsynaptic 5-HT1A receptors. Presence of 5-HT1Areceptor immunoreactivity and mRNA were shown in several hypothalamic neuronal populations producing peptides that are known to affect food intake, e.g. in neuropeptide Y (NPY)/agouti-related peptide (AGRP) and in proopiomelanocortin (POMC)/cocaine- and amphetamine -regulated transcript (CART) containing neurons of the arcuate nucleus as well as in melanin-concentrating hormone (MCH) and orexin-containing neurons in the lateral hypothalamic area (LHA).

• Serotoniinin vaikutus syömiseen ajatellaan välittyvän osittain post-synaptisten 5-HT1a reseptorien kautta. Useissa hypotalamisissa neuronipopulaatioissa, joissa oli 5-HT1a-reseptorin immunoreaktiivisuutta ja mRNA:ta, tuotettiin sellaisia peptideitä, joiden tunnetaan vaikuttavan syömiseen ( ruoan ottoon), kuten
• Nucleus arcuatusalueen neuronipopulaatiossa NPY ( neuropeptidi Y)/ AGRP ( agouti-related peptide) (NPY/AGRP ovat GABA-ergisiä
• neuroni populaatio POMC ( pro-opiomelanokortiini)/ CART( kokaiinin- ja amfetamiinin säätelemä transkriptiotuote ( POMC/CART:GLU-ergisiä)
• neuronipopulaatio, jossa on melaniinia konsentroiva hormoni MCH
• orexiinia sisältävät ORX-neuronit lateraalisessa hypotalamuksessa (LHA)

Efforts were also made to identify classical neurotransmitters in neurons located in areas known to affect feeding. Glutamate is the most abundant excitatory transmitter in the mammalian brain. After synaptic release, glutamate is taken up by the nerve terminal via a plasma membrane-bound protein EAAT3. In the nerve terminal, glutamate is pumped into synaptic vesicles by different vesicular glutamate transporter proteins (VGLUT1-3), which represent unique markers for glutamatergic neurons. Using in situ hybridization and immunohistochemistry, the presence of EAAT3, glutaminase and VGLUT1-3 mRNA and protein was demonstrated in hypothalamic neurons known to be involved in the regulation of energy balance, indicating that several key neurons involved in regulation of energy balance are glutamatergic and/or densely innervated by glutamatergic nerve terminals.

• Väitöstyössä koetettiin myös tunnistaa klassiset hermonvälittäjäaineet niissä alueissa, joiden tiedetään vaikuttavan ravinnonottoon.
• Glutamaatti, GLU, on runsain excitatorinen hermonvälittäjäaine imettäväisaivoissa. Kun sitä on vapautunut synapsipäätteestä, hermopääte ottaa sitä vastaan plasmakalvoon kiinnittyneen proteiinin EAAT avulla. Hermopäätteen sisällä glutamaatti ( toksisena aineena) pumpataan synaptisten rakkuloiden sisään erilaisilla vesikulaarisilla glutamaattia kuljettavilla proteiineilla VGLUT1-3) , jotka ovatkin ainutlaatuisia glutamaattiergisten neuronien merkitsijäproteiineja ( glutamaatti on konsentroituneena rakkuloihin, sillä vapaana synapsivälissä tai hermopäätteessä se on neurotoksinen liiassa pitoisuudessa).. Monet energiatasapainon säätelyyn osallistuneet avainasemassa olevat neuronit ovat glutamaattiergisiä ja /tai tiheästi signaloituja glutmaattiergisten hermopäätteiden taholta.. .

Whereas orexigenic NPY/AGRP neurons situated in the ventromedial part of the arcuate nucleus contain EAAT3, glutaminase and VGAT but lack VGLUT 1-3 and therefore should be considered as GABAergic,

it is shown for the first time that anorexigenic POMC/CART neurons of the ventromedial arcuate nucleus contain EAAT3, glutamate and VGLUT2, and therefore should be considered to be glutamatergic.

• Entä sitten orexigeeniset NPY/AGRP-neuronit arcuatus-tumakkeen ventromediaaliosassa? Koska niissä ilmenee EAAT3, glutaminaasia ja VGAT ja niistä puuttuu VGLUT1-3 , niitä voidaan pitää GABA-ergisinä neuroneina.
• Nyt osoitettiin ensimmäistä kertaa, että anorexigeeniset POM/CART-neuronit arcuatus-tumakkeen ventromediaaliosassa sisältävät EAAT3, glutamaattia GLU ja VGLUT2, joten niitä voidaan pitää glutamaattiergisinä neuroneina.

The family of G protein-coupled receptors (GPCRs) is one of the largest protein families in the mammalian genome. A novel and previously not identified orphan GPCR was cloned and identified. In rat brain, in situ hybridization showed that GPCR-2037mRNA expression was exclusively detected in neurons of the habenular complex, indicating a unique function for this orphan GPCR. A role for the habenular complex in feeding behaviour may be related to reward mechanisms.

• G-proteiiniin kytkeytyneiden reseptorien perhe (GPCRs) on imettäväisgenomin suurin proteiiniperhe. Tässä väitöstyössä kloonattiin ja identifioitiin eräs uusi ja aiemmin tunnistamaton orpo GPCR . Tutkimustyö tehtiin koe-eläinaivosta. Tunnsitettiin GPCR-2037mRNA expressiota yksinomaan habenulaarisen kompleksin neuroneista. , jtoen tällä GPC-orporeseptorilla lienee aivan ainutlaatuinen funktionsa. Habenula-kompleksin osuus ravinnonottokäyttäytymisessöä saattanee assosioitua palkkiomekanismiin.

List of papers:
I. Hakansson-Ovesjo ML, Collin M, Meister B (2000). "Down-regulated STAT3 messenger ribonucleic acid and STAT3 protein in the hypothalamic arcuate nucleus of the obese leptin-deficient (ob/ob) mouse. " Endocrinology 141(11): 3946-55

Vuonna 2000 : STAT3-mRNA:n ja STAT3- PROTEIININ ALASSÄÄTYMINEN HYPOTALAMUKSEN ARCUATUS-TUMAKKEESSA HAVAITAAN OBEESISSA LEPTIINIVAJEISESSA KOE-ELÄIMESSÄ
Pubmed

II. Collin M, Hakansson-Ovesjo M, Misane I, Ogren SO, Meister B (2000). "Decreased 5-HT transporter mRNA in neurons of the dorsal raphe nucleus and behavioral depression in the obese leptin-deficient ob/ob mouse." Brain Res Mol Brain Res 81(1-2): 51-61
Pubmed

Vuonna 2000: TAEMMAN RAFFE-TUMAKKEEN NEURONEISSA ALENTUNUT 5-HT-KULJETTAJAN mRNA LEPTIINIVAJEISESSA ob/ob HIIRESSÄ.

III. Collin M, Backberg M, Onnestam K, Meister B (2002). "5-HT1A receptor immunoreactivity in hypothalamic neurons involved in body weight control." Neuroreport 13(7): 945-51
Pubmed

Vuonna 2002: 5-HT1A RESEPTORIN IMMUNOREAKTIIVISUUTTA HYPOTALAMUS .NEURONEISSA -OSALLISTUU KEHONPAINON KONTROLLIIN.

IV. Collin M, Backberg M, Ovesjo ML, Fisone G, Edwards RH, Fujiyama F, Meister B (2003). "Plasma membrane and vesicular glutamate transporter mRNAs/proteins in hypothalamic neurons that regulate body weight. " Eur J Neurosci 18(5): 1265-78
Pubmed

Vuonna 2003: PLASMAMEMBRAANISEN (EAAT) JA VESIKULAARISEN GLUTAMAATINKULJETTAJAN (VGLUT) mRNA:t / ja PROTEIINIT HAVAITAAN HYPOTALAMISISSA NEURONEISSA; JOTKA SÄÄTELEWVÄT KEHON PAINOA.

V. Berthold M, Collin M, Sejlitz T, Meister B, Lind P (2003). "Cloning of a novel orphan G protein-coupled receptor (GPCR-2037): in situ hybridization reveals high mRNA expression in rat brain restricted to neurons of the habenular complex. " Brain Res Mol Brain Res 120(1): 22-9

UUDEN ORPO GPCR-2037 KLOONAUS: IN SITU HYBRIDISAATIOLLA HAVAITAAN (YKSINOMAAN) HABENULAARISESSA KOMPLEKSISSA KORKEA mRNA-ILMENEMÄ ( KOE-ELÄIMEN AIVOSTA).
Pubmed

URI: http://hdl.handle.net/10616/43159

Issue date: 2004-02-20

Publication year: 2004

ISBN: 91-7349-818-1

HAKU 25.11. 2017 : ”Habenula, Nucleus raphe”

Behav Brain Res. 2015 Jan 15;277:89-98. doi: 10.1016/j.bbr.2014.09.016. Epub 2014 Sep 16.

The role of lateral habenula-dorsal raphe nucleus circuits in higher brain functions and psychiatric illness.

Zhao H¹, Zhang BL², Yang SJ², Rusak B³.

Abstract

Serotonergic neurons in the dorsal raphe nucleus (DRN) play an important role in regulation of many physiological functions. The lateral nucleus of the habenular complex (LHb) is closely connected to the DRN both morphologically and functionally. The LHb is a key regulator of the activity of DRN serotonergic neurons, and it also receives reciprocal input from the DRN. The LHb is also a major way-station that receives limbic system input via the stria medullaris and provides output to the DRN and thereby indirectly connects a number of other brain regions to the DRN.

The complex interactions of the LHb and DRN contribute to the regulation of numerous important behavioral and physiological mechanisms, including those regulating cognition, reward, pain sensitivity and patterns of sleep and waking. Disruption of these functions is characteristic of major psychiatric illnesses, so there has been a great deal of interest in how disturbed LHb-DRN interactions may contribute to the symptoms of these illnesses. This review summarizes recent research related to the roles of the LHb-DRN system in regulation of higher brain functions and the possible role of disturbed LHb-DRN function in the pathogenesis of psychiatric disorders, especially depression.

Copyright © 2014 Elsevier B.V. All rights reserved.

KEYWORDS:

Cognition; Depression; Dopamine; Dorsal raphe nucleus; Lateral habenula; Pain; Reward; Serotonin; Sleep

PMID:

25234226

DOI:

10.1016/j.bbr.2014.09.016

Missä habenula sijaitsee aivoissa?

• Tämä on vähän isompi asia. https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fnins.2011.00138/full

• https://static1.squarespace.com/static/52ec8c1ae4b047ccc14d6f29/t/5881ebc317bffcdf83b183f1/1490693630304/habenula.jpg
• Aivokammioiten sijainti. Keskellä vaalean. Sinisellä III aivokammio.

• https://medicienterprises.com/wp-content/uploads/2016/03/2016-3-26_image28.png
• Huomaa habenula kuin kuppina III aivokammion alla. https://www.hindawi.com/archive/2014/862048.fig.001a.jpg
• Vihreällä Diencefalon osineen, kuten Talamus, hypotalamus, epifyysi, hypofyysi
• https://thumbor.kenhub.com/aUi7F_mgnnU7kf1fAGGvg48jm1o=/fit-in/800x1600/filters:watermark(/images/logo_url.png,-10,-10,0)/images/library/3235/Screen_Shot_2017-03-31_at_15.30.07.png
• Raffe-tumakkeet
• http://www.rijnlandmodel.nl/english/neurology/images/emotion-organs/FigVII3_edit5.gif
• Muistiin 25.11. 2017
• Tämän teesin tekstiosassa mainittiin rräs mielestäni avainasemassa oleva alfahane tekijä joka säätelee painovakiota: Insuliini. Jos insuliini on normaali, se vaikuttaa painovakiota. Dietistit toisaalta sanoivat, etä jos BMI alkaa kivuta BMI 27 yläpuolelle, se on merkki insuliiniresistenssistä. Ja vakiopaino menetetään. siis aletaan lihoa (NIDDM) Jos taas kääntyy IDDM alkuun, menetetään energiaa ja laihdutaan. Mielestäni normaalin insuliinierityksen puolesta kannattaa ensisijaisesti panostaa varhain. Sen ongelmat vaan ehkä tiedostetaan liian myöhään. Varhaisdiagnostiikkaa pitäisi keksiä, sellaista, joka ei ole invasiivista eikä rasita betasolua. Glukoosirasitus on rasitus todella, ja voi kriittisessä vaiheessa vain olla jopa sist ättehögen betasolulle- ilman solutoipumista.kirjoitan  Teesin ideäan tästä INSULIININ merkityksestä.  KAikkihan tietävät että insuliini ei pääse aivoissa vaikutatmaan glukoosin sisäänottoa. 
  

   

  TEORIA vai liekö jo OSOITETTU SEIKKA:

  Sitaatti M Collinin tekstistä. Suomennosta:

  Insuliini on ensimmäinen perifeerinen hormoni, joka identifioitiin ruoanoton sentraaliseksi säätelijäksi (Woods 1979). Insuliinia tuottuu haiman beeta-soluista aterian jälkeen. Se vaikuttaa aivoissa inhiboiden ruoan ottoa ja lisäten energian kulutusta ja tämän se vaikuttaa nucleus arcuatuksessa sijaitsevien paikllisten neuronireseptoreiden kautta (Werther 1987)  Kun siten löydettiin aivoselkäydinnesteestä, likvorista (Margolis, Altszuler, 1967), insuliinia ja insuliinireseptoreita (Werther, 1987), esitettiin  aivoihin tulevalla kiertävällä insuliinilla olevan MUITA NEURONAALISIA SÄÄTELYTEHTÄVIÄ kuin glukoosin otto soluun. Insuliini kuljetetaan veri-aivo-esteen läpi saturoituvalla mekanismilla, jossa on mukana aivojen  mikroverisuonten insuliinireseptorit  (baura, 1993). insuliinin infuusio i.c.v. johtaa annoksesta riippuvaan ravinnonoton alenemiseen, mikä progredioituu hitasti useita tunteja. Insuliinin systeeminen infuusio matalana annoksena, mikä ei indusoi hypoglykemiaa, alentaa ravinnonottoa (Sipols, 1995).

  Siis tämän voisi tulkita  näin:

  Ihminen on nälkäinen ja insuliini hieman menee normaaliaallon pohjaan ja vaikuttaa  nälän tuntua ja ihminen havahtuu* haluamaan syödä ja  syö. Insuliini nouseee samalla huimasti ja sitten laskee kun sokerit on talletettu.  Tästä piikistä liikenee  signaaliksikin, sitä  menee tiedonviejäksi aivoon neuronill,  että nyt on insuliinia kohotettu ruoansulatusapparaatin alueella   KOSKA on syöty ja niin aivo alkaa havaita, että pitäisi olla tyytyväinen ja alentaa syömiskäyttäytymistä seuraavina tunteina- ihminenkin unohtaa  syömiset ja keskittyy kaikenlaiseen kognitiiviseen häiriöittä- 

   kunnes taas  insuliini alkaa   toivoa lisää enertgiaa ravinnon syömisen kautta.( kts. *)

  Sellainenhan  on   lepo tilaa, miltei  entropian tietä, sillä onhan  energiaa vievää ja stressisempää  tehdä verensokeria   muulla tavalla., kuin  tuolalisen  luonnollisen rytmin   mallilla. 

  Mutta  tässä sitten kaikki luonnolliset rytmit  tulevat sivistyksen ja kulttuurin  koneen yliajamaksi.  Ellei hyvinvoinnin taholta niin nälän ja kurjuuden ajan taholta.