LÄHDE: Grenbäck Eva. Galanin in The Pituitary and in Human Circulation. Clinical and experimental studies. Karolinska Institutet 2006. ISBN 91-7140-980-7.
Abstraktin suomennosta
”Neuropeptidi GALANIINI omaa tärkeitä tehtäviä sentraalisessa (CNS) ja perifeerisessä (PNS) hermojärjestelmässä, mitkä koskevat mm. muistia, kohtausaktiviteettia, ruokahalua ja kivun välittymistä.
GALANIINI on myös endokriinisessä järjestelmässä mukana ja yksi sen huomattavimmista vaikutuksista välittyy sen stimuloiman kasvuhormonin (GH) erityksen kautta.
Koe-eläimessä GALANIINI voi stimuloida esiin aivolisäkkeen tuumorikasvua.
Tämän väitöskirjan tarkoituksena oon ollut selvittää GALANIININ vaikutuksia koe-eläimen aivolisäkkeeseen ja myös GALANIININ osuuteen ihmisen aivolisäkkeen adenoomassa ja ihmisen verenkierrossa. Tähän kehitettiin ihmisen GALANIININ mittauksia varten radioimmunologinen menetelmä (RIA).
RIA-menetelmällä mitattiin ihmisen GALANIININ tasot 1 pmol/L tarkkuudella ( pikomoolia litrassa).
GALANIINIA tavattiin korkeissa pitoisuuksissa ihmisten ACTH: ta erittävien aivolisäkeadenoomien uutteissa, kohtalaisissa ja vaihtelevissa pitoisuuksissa kliinisesti inaktiiveissa adenoomissa ja matalissa pitoisuuksissa, jos adenoomat erittivät kasvuhormonia GH.
GALANIININ ja ACTH:n tasot korreloivat positiivisesti näissä tuumoriuutteissa. GALANIINI ja ACTH osoittautuivat sijaitsevan samoissa yksittäisissä soluissa, kun tehtiin tuplasti in situ -hybridisaatiota yksittäisistä soluista. Tuumoriuutteissa GALANIININ molekulaariset määrät olivat immunoreaktiivisuudeltaan homogeenisia ja vastasivat synteettistä ihmisen GALANIINIA.
Immunoreaktiivinen GALANIINI luonnehdittiin plasmasta ja havaittiin, että sitä esiintyy heterogeenisissä muodoissa myös. Suurin osa esiintyi korkeamolekulaarisena, mutta pienempiä muotojakin esiintyi. Korkeamolekulaariset muodot, joita esiintyi immuuniaffektiivisissa valmisteissa, uutettiin esiin pylväinä (reversal phase minicolumns). GALANIININ plasmatasot uuttamisen jälkeen näyttivät sisältävän terveillä miehillä pienessä ryhmässä korkeampia pitoisuuksia verrattuna terveisiin naisiin.
Siitä huolimatta, että ihmisen aivolisäkkeessä on ACTH:ta ja GALANIINIA erittäviä soluja, plasman GALANIINI ei lisääntynyt niillä potilailla, joiden aivolisäke eritti liikaa ACTH:ta.
CUSHINGIN tautia potevilla potilailla havaittiin normaaleja plasman GALANIINI-pitoisuuksia perifeerisessä plasmassa ja myös aivolisäkkeen verenkierrossa.
Vaikka plasman ACTH-pitoisuus oli huomattavasti koholla eräässä Addisonin tautia potevien potilaiden alaryhmässä, ei havaittu mitään GALANIININ eritystä.
Koeputkitutkimuksissa (in vitro) katsottiin koe-eläimen aivolisäkesoluviljelmää ja siinä havaittiin GALANIININ inhibitiota GHRH-stimuloidun kasvuhormonin (GH) vaikutuksesta.
JOHTOPÄÄTÖKSENÄ mainitaan, että GALANIININ mittaukseen kehitelty spesifinen menetelmä aukaisee mahdollisuuksia GALANIININ mittauksiin ihmisen kudoksista ja kehon nesteistä. GALANIINILLA on monia osuuksia fysiologiassa. Sen osuus useissa patologisissa tiloissa, erityisesti aivolisäkkeen toiminnassa ja tuumorien muodostumisessa pitäisi tutkia edelleen tarkemmin. ”
- Väitöskirjan taustamateriaalista:
GALANIINISTA. Peptidin nimi (Gly amini ----Ala/ amidi)
GALANIINI pystyttiin eristämään vuonna 1983 koe-eläimen suolistosta. Jo 1960-luvulla tunnettiin joukko gastrointestinaalisia peptideitä, joitten säätely verensokerin suhteen oli kiinnostava ja niitä eristettiin ja nimettiin isot määrät. (Eikä taulukot ja kartat olleet kovin selkeitä kaikista interaktioista/lb)
1970 luvun lopulla eristettiin yleinen C-terminaalinen alfa-amidi-rakenne ja peptidejä kuten peptidihistidiini-isoleusiiniamidi (PHI), peptidi tyrosiini-tyrosiini-amidi (PYY), neuropeptidi Y (NPY) ja sitten myös GALANIINI. (Lääketieteen opiskelijana niihin aikoihin huomasi neuropeptidimäärien nopean kasvun kirjallisuudessa).
GALANIINI eristettiin 4000 kilosta possun suoliston yläosan uutetta ja saatiin esiin lopulta 2.5 mg peptidiä. Kun sitä sekvensoitiin havaittiin, että se on 29 aminohapon ketju. Koska sen N-terminaalinen aminohappo oli glysiini (G) ja C-terminaalinen aminohappo alaniini(A*) amidi, se sai nimen GALANIINI.
Peptidiketjuna GALANIINI on seuraava 30 aminohapon peptidi.
GWTLNSAGYLLGPHAVGNHRSFSDKNGLTS
Sen pre-pro-muoto omaa JOHTOYKSIKÖN ( ”Leader”), joka on myös 30 aminohappoa, sitten tulee nämä 30 GALANIININ aminohappoa ja sitten 59 aminohapon pääty GMAP, ”GALANIININ- sanomaan liittynyt peptidi”, (Galanin message associated peptidi). Siltana näiden kolmen osan välillä on KR( Lysiini, arginiini).
JOHTOYKSIKKÖ-KR-GALANIINI-KR-GMAP on prepropeptidin rakenne kokonaisuudessaan (123 aa)
Galaniinin geeni
on kromosomistossa 11q13.3 ja se havaittiin vuonna 1993. Se koodaa GALANIININ isompaa edeltäjämuotoa, preprogalaniinia, joka on tuo yllämainittu 123 aminohapon molekyyli
GMAP osalla on ehkä merkitystä nosiseptiossa. Sitä on tavattu koe-eläimesä aivolisäkkeestä ja haiman beetasolusta.
Ihmisen C-terminaali* on amidoitumaton, mikä on ero kaikkiin muihin lajeihin, paitsi että eräällä macaque-apinallakin tuo galaniinipääty on amidoitumaton.
- Galaniinia on erimuotoisena suoliston eri osissa . Sitä on aivoissa, betasolussa, haimassa.
Ihmisen paksussa suolessa on (1-19) GALANIINIA ja ehkä erästä C-terminaalisti pitkittynyttä muotoa myös. Koe-eläimilta löytyy GALANIINIA myös lisämunuaisen ytimestä, aivoista, suoliston yläosista. Ihmisen aivoista sitä on löydetty 1988. Ihmisen haimasta ja suolesta on löydetty sitä 1992.
GALP löytyi
Ensin arveltiin että GALANIINI on ainoa laatuaan oleva peptidi, mutta siten löydettiin sille perhettä GALP, GALANIN-like-peptide (1999) Se on 60 aminohappoa. Sitä koodaa ihmisellä eri geeni kuin GALANIINIA ja geenit sijaitsevat eri kromosomeissa.
GalR reseptoreita löytyi kolme.
GALP kiinnittyy omiin reseptoreihinsa GalR2 ja GalR3 hanakammin kuin itse GALANIINI.
GALP-syntetisoivia soluja on tavattu Nucleus arcuatus-tumakkeessa aivoissa ja sen lähellä projektioissa, jotka johtavat hypothalamukseen ja joihinkin extrahypothalamisiin kohtiin.(2001).
KEHOSTA alkaa löytyä GALP neuroneita , GALANIINI-neuroneita ja GalRs monesta paikasta
Jotkut GALP-positiiviset neuronit Nucleus-Arcuatus-tumakkeessa sijaitsevat samalla tavalla kuin alfa-melanosyyttejä stimuloiva hormoni (alfa-MSH) ( mutta ei NPY). Näyttää siltä että GALP osallistuu ruokahalun kontrolliin ja reproduktioon. Mutta sen interaktio GALANIINI-reseptoreitten kanssa tekee vaikeaksi tehdä johtopäätöksiä GALANIININ ja GALP-peptidien välisestä suhteellisesta osuudesta.
GALANIINI on erikoinen kolme dimensionaalinen rakenne, jossa kokopitkä GALANIINI omaa 5-10 kertaa suuremman affiniteetin reseptoreihin kuin lyhyt GALANIINI( 1-16).
GALANIINIA sitoutuu reseptoreihinsa ihmisen etuaivojen basaalisissa osissa ja aivolisäkkeessä runsaiten. Suolistossa sillä on myös reseptoreita
Reseptorien alaintegraatio löytyy: inhibitoriset reseptorit ( 1 ja 3) ja stimuloiva reseptori(2)
Reseptoreita on kolme GalR1, GalR2, GalR3. Ne ovat –G-proteiiniin linkkiytyneitö
GalR1 ja GalR3 aktivoivat G1/0 luokan G-proteiinin ja estävät cAMP-muodostusta, joten ne ovat yleisesti inhibitorisia reseptoreita hermonvälittäjäaineitten ja hormonien erityksen suhteen.
GalR2 taas vaikuttaa Gq/11 G-proteiinin kautta, aktivoi PLC, aktivoi inositolifosfaattihydrolyysin(IP3), stimuloi kalsiumin (Ca++)vapautumista, kalsiumikanavien aukenemista, joten se on stimulatorinen.
Reseptoria GalR1 on runsain ja sitä on eniten aivoissa ja selkäytimessä (CNS, PNS). Hypothalamus, amygdala, selkäytimen takajuuren ganglio sisältää sen mRNA:ta. Ihmisellä sitä on myös sydämessä, ohutsuolessa, aivolisäkkseessä.
GalR2 ja GalR3 esiintyvät laajemmalla alueella.
GalR2 esiintyy hypothalamuksessa, selkäjuuren takasarven soluissa, munuaisessa, aivolisäkkeessä, aivoissa (hippocampus, cortex, amygdala), selkäytimessä, pernassa, keuhkossa, lihaksessa.
GalR3 havaitaan useissa perifeerisissä kudoksissa kuten kilpirauhasessa, lisämunuaisessa, haimassa, suolistossa ja lihaksessa...
Galaniinin YLEISVAIKUTUS on toimia INHIBITORISENA eli ESTÄVÄNÄ peptidihormonina neurotransmittoriaineille ja hormoneille.
Samalla se toimii stimulatoriserna hermojen membraanistabiliteetille ja hermojen elossapysymiselle, kasvulle ja exosytoosille. Tämä integraatio eri toimintojen välillä riippuu reseptorien eri tyypeistä.
GALANIINIJÄRJESTELMÄ vaatii oman TASAPAINONSA. Se on välttämätön.
GALANIININ vaikutukset ovat hyvin moninaisia
Keskushermostossa
KOGNITIO:
Osuutta muisti- ja oppimishaittoihin sillä on siten, että GALANIINI-aksonien hypertrofiaa (liikakasvua) ja GALANIININ hyperinnervaatiota tavattiin samalla kuin oli kolinergisten neuronien katoamista Meynertin Nucleus basaaliksesa.
GALANIININ liikapitoisuutta oli havaittavissa aivojen kortikaalisissa osissa ja hippokampuksessa ja neuriittiplakeissa.
Jos GALANIINI - peräinen inhibitio säätyi liian vahvaksi, tämä haittasi kolinergistä järjestelmää, mikä on tärkeä huomio ( ottaen huomioon dementiasairauksien ongelmisto maailmassa!)
- Toisaalta taas GALANIININ edulliset ominaisuudetkaan eivät ole korvattavissa.
Jos tutkitaan knock-out(KO) koe-eläintä, jolla GALANIININ neutrotroofiset vaikutukset muihin neuronaalisiin systeemeihin jää pois, septaaliset hippokampaaliset kolinergiset neuronit katoavat myös.
- GALANIINILLA sen ollessa tasapainoisena lienee neuroprotektiivinen merkitys basaaliseen etuaivoon. Optimaalinen GALANIINI-tasapaino vaaditaan täydelliseen kognitioon, joten GALANIININ osuus ja sen reseptorien osuus muistamisen prosesseissa on edelleen täyttä selvittämistä vailla.
MIELIALA
GALANIINI ja noradrenaliini sijaitsevat samoissa neuroneissa Locus Coerulauksessa ja serotoniinin kanssa GALANIINIA on Nucleus Raphe-tumakkeissa. GALANIINI lisää depressiivistä käyttäytymistä koe-eläimessä ja GALANIINI-antagonistit vaikuttavat antidepressiivisesti koe-eläimessä, mutta ihmisellä on havaittu GALANIININ annon depressiossa parantavan tilannetta (2004).
RUOAN OTTO
Koe-eläimessa stimuloituu ravinnon otto GALANIINISTA, varsinkin rasvan käyttö. ANTI-GALANIINI vaikutus taas vähensi juuri rasvan ottoa. Ne koe-eläimet jotka tulivat ylipainaviksi rasvaisesta dieetistä, osoittivat hyperfagiaa ja kohonnutta GALANIINI mRNA-määrää, joten GALANIINILLA ja ravinnon rasvalla voi olla positiivinen feed back.( enempi rasvaa, enempi GALANIINIA, enempi ylipainoa)
Mutta LEPTIININ feed back orexigeenisiin peptideihin hypothalamuksessa ei näyttänyt osoittavan erityistä vaikutusta GALANIININ ilmenemisen suhteen. GALANIINI voi jopa vastavaikuttaa LEPTIININ inhibitoriseen vaikutukseen, mitä tulee kehon rasvan kertymiseen, koska GALANIINI knock out koe-eläimellä lisääntyi herkkyys krooniselle LEPTIINI-käsittelylle.
LÄÄKEAINEET
Analogisena GALANIININ erityksen ja rasvan nauttimisen suhteen voi nähdä positiivista feed back ilmiötä myös GALANIININ ERITYKSEN ja alkoholin konsumption suhteen. Vapaa alkoholin käyttö lisäsi GALANIININ erittymistä useissa hypotalamusalueissa. Jopa GALANIINI-antagonisti vähensi alkoholin konsumptiota. Mutta geenitutkimuksissa ei ole osoitettu yhteyttä ihmisellä esiintyvän alkoholismin tai GALANIININ geenihaplotyypin kesken. Mutta koe-eläimillä on osoitettu GALANIINILLA interaktiota opiaattiriippuvuuden kehittymisessä. GALANIINI myös vähentää merkkejä opiaatin vieroituksesta ilmeisesti Locus Coerulaeus-välitteisesti.
SENSORISET HERMOT
GALANIINIA on itseasiassa kautta kehon hermosäikeissä, sensorisissa, motorisissa ja autonomisissa neuroneissa, sensorisissa ja autonomisissa ganglioissa.
KIVUN SÄÄTELYSSÄ GALANIINILLA on merkitystä.
GALANIININ eritys nousee, kun tarvitaan kivun alassäätöä kehossa. Vaikutus on bifaasinen kivun transmissiossa.
GalR1 reseptori toimii analgeettisena ja GalR2 pro-nociceptiivina. Vaikutus on monimutkainen.
NEURO(re)GENERAATIOSSA GALANIINI on neurotroofinen ja esiintyy vauriokohdissa.
SISÄERITYS
GALANIINIA on noradrenaliinia tuottavissa soluissa ja se säätää basaalista noradrenaliinin ja adrenaliinin erittymisen suhteen adrenaliinin nousuksi. Ortostaattinen stressi stimuloi esiin vasteena GALANIININ erityksen. GALANIINI estää kolinergistä ja stimuloi beeta-adrenergistä tietä.
HAIMA JA HAIMAN SAAREKKEET
GALANIINI estää insuliinin erittymistä eristetyissä beeta-soluissa.
Mutta jos kehoon injisoidaan GALANIINIA, ei havaita muutosta basaalissa insuliinierityksessä eikä glukoosin stimuloimassa (beetasoluvälitteisessä) tai arginiinin stimuloimassa (A-soluvälitteisessä) insuliinin esiinstimuloitumisessa ihmisellä. Mutta GALANIININ on havaittu vaikuttavan vaimentavasti alkuvaiheen plasmainsuliinin nousuun sekaravinnon vasteena ihmisellä, mutta tämä johtunee samanaikaisesta mahalaukun tyhjentymisen viiveestä (delay) , mistä seuraisi matalampia glukoosin pitoisuuksia.
GALANIININ vaikutuksessa glukagoniin on lajien keskeisiä eroja. Koirilla GALANIINI stimuloi glukagonin vapautumista, mutta rotilla estää.
Ihmisellä GALANIINI-infuusio ei muuntanut eikä stimuloinut glukagonin erittymistä. Mutta se glukoosin aiheuttama vaimenema, mikä glukagoniin tapahtui, poistui GALANIINI-vaikutuksesta.
GALANIININ vaikutus haiman hormonien vapautumiseen ja asian yhteys ruokahalun kontrolliin on innostanut tutkimuksia P-GALANIINI-pitoisuuksista IDDM ja NIDDM diabeteksessa.
Lapsilla on havaittu positiivinen korrelaatio IDDM diabeteksessa P-GALANIINI-pitoisuuksien ja HbA1-arvojen kesken.(2005).
Myös aikuisten 2-tyypin diabeteksessa on havaittu GALANIINI-pitoisuuksien kohoamista ja vahvaa korrelaatiota paastoverensokerin tasoihin ja HbA1c arvoihin.
Saattaa olla, että GALANIINI omaa osa diabetes mellituksen patofysiologiassa.
KOMMENTTINI
Kirja hahmottaa vielä tarkemmin GALANIININ roolia yleisinhibiittorina neuropeptidien ja hormonien joukossa ja sen kolmen integroituneen reseptorin monimutkaista yhteistyötä.
Tämä on vain nopea luotaus asian monimutkaisuuteen ja asiasta voi löytyä jotain uusia terapeuttisia sovellutuksia, kun on tarpeeksi kartoitettua.
Edullinen uusi ja herkkä GALANIININ määritystapa on nyt kehitettynä jatkotutkimuksien tarpeisiin.
Vaikuttaa siis siltä että jos galaniini menee epätasapainoon ja nousee, betasolusaarekkeen eri solutyyppien välinen keskinäinen herkkäsäätö huononee ja johtaa verensokerin hitaampaan vastavuoroissuhteeseen saarekesoluarsenaalin yhteisfunktion kanssa. Tämä vastaisi lähinnä stressin aiheuttamia haittoja, joissa sokeri nousee eri syistä.
Muistiin 2007-04-04 10:41
Päivitettynä 7 helmikuuta 2011
Inga kommentarer:
Skicka en kommentar