Abstraktista suomennosta
”2-tyypin diabetes mellitus lisääntyy prevalenssiltaan hälyttävää vauhtia länsimaisesta elämäntyylistä johtuen. Vuonna 2000 oli diabeetikkoja 150 miljoonaa ja vuonna 2010 tulee olemaan 220 miljoonaa. 2-tyypin diabetesta on 90-95 % kaikista diabeteksista.I
- -tyypin diabetesta luonnehtii haiman saarekkeen beetasolujen tuhoutuminen autoimmuunissa prosessissa
- Sen sijaan 2-tyypin diabetekselle on ominaista insuliiniresistenssi, jossa rasvakudoksen ja lihaskudoksen glukoosin otto ovat huonontuneet eikä haiman saarekkeen beetasolut tuota tarpeeksi insuliinia.
Mutta edelleen on epäselvänä, mitkä molekylääriset mekanismit piilevät 2-tyypin diabeteksessa insuliiniresistenssin taustalla ja rasvakudoksenkin solujen normaalin insuliinisignaloinnin suhteen tarvitaan lisää tietämystä.
- INSULIINIRESEPTORISUBSTANSSI (IRS) tiedetään tärkeäksi insuliinin indusoiman signaalin välittäjäksi insuliinireseptorista (IR) solun sisätilaan. Tutkijaryhmä kehitteli ja optimoi metodin, jolla transfektoitiin primäärisiä ihmisen rasvasoluja eli adiposyyttejä. Proteiinien rekombinaatiotekniikalla havaittiin insuliinireseptorisubstanssin (IRS) olevan tärkeydeltään kriittinen rasvasolujen sekä mitogeeniselle eli solun jakautumista koskevalle että metaboliselle, aineenvaihdunnalliselle signaloinnille.
Ihmisellä havaittiin sijaitsevan IRS1 – ainesta rasvasolujen plasmamembraanissa sellaisissa soluissa, jotka eivät stimuloidu insuliinista. ( Koe-eläimissä ei ollut tällä tavalla).
Näin insuliinistimulaatio johti kaksinkertaiseen IRS1-sdubstanssin nousuun ihmisen adiposyyteissä verrattuna 12- kertaiseen nousuun koe-eläimen adiposyyteissä.
IRS1-rekombinaatiotekniikan avulla todettiin lajien välisiä eroja tässä substanssissa, mitkä riippuivat substanssista itsestään eikä isäntäsolun ominaisuuksista.
- ADIPOSYYTIT eli rasvakudossolut toimivat energian varastona ja ne ovat kriittisen tärkeitä energiatasapainolle.
OBESITAS eli lihavuus korreloi vahvasti insuliiniresistenssiin. Adiposyytien insuliiniherkkyyden suhde solun kokoon oli kiinnostuksen kohteena ja tätä tutkittiin erottelemalla pieniä ja isoja soluja samalta yksilöltä.
- Glukoosin kuljettajan GLUT4 translokaatiossa ( siirtymässä) plasmamembraanin läpi ei tapahtunut mitään nousua stimuloitaessa isoja adiposyytti- soluja insuliinilla, kun taas kaksinkertainen nousu tapahtui pienissä soluissa.
- INSULIINIRESEPTORI (IR) sijaitsee ja on toiminnallinen tietyssä kalvorakenteessa, CAVEOLA nimeltään.
- JOHTOPÄÄTÖKSENA mainitaan transfektiotekniikan osoittautuneen olevan hyvin hyödyllinen molekyylibiologisissa tutkimuksissa insuliinisignaalin johtumisen ja primäärien adiposyyttien morfologian selvittelyssä.
Väitöskirjan muusta tekstistä muutamia poimintoja, lähinnä peruskäsitteistä.
MITEN INSULIINI TOIMII?
Kun ihminen syö, ravinnosta seuraa, että vähitellen veren sokeri nousee. Nouseva verensokeri stimuloi haimassa sijaitsevissa saarekkeissa olevia beeta-soluja, jotka kykenevät tuottamaan insuliinia. Beetasolut vastaavat veren glukoosinnousuun ja antavat vasteena herkeän hienosäädellysti sopivaa insuliinin tuottoa, mikä taas puolestaan nopeuttaa suuresti sokerin taltioimista kehossa tiettyihin kudoksiin, jotka pystyvät ottamaan glukoosia vastaan. Näitä ovat maksa, lihas ja rasvakudos.
Samalla maksan oma sokerintuotto laskee sillä hetkellä, kun tulee ulkopuolelta sokeria vastaanotettavaksi. Maksan täytyy siis saada virtuaalisignaalia siitä, että ei tarvita niin suurta sokerin tuotantoa, koska on ravinnosta saatavaa sokeria käsillä.
MITÄ ON INSULIINIRESISTENSSI?
Joskus voi rasvakudoksen solut ja lihaskudos ottaa jostain syystä huonommin sokeria vastaan. Tällöin koettaa beetasolu ensisijaisesti avustaa tilannetta kiihdyttämällä insuliinin tuottoa, mutta vähitellen beeta-solut kärsivät ja uupuvat, jolloin myös verensokeri jää kohonneisiin arvoihin ja tilanne alkaa muistuttaa 2-tyypin diabetesta.
Ruoan jälkeisen verensokerin normaalit vastaanottajat
Pääosa insuliinilla stimuloidusta glukoosin otosta soluihin tapahtuu tahdonalaisessa lihaksistossa, jonne menee 80-85 % ravinnon sokerista.
Rasvakudos ottaa kyllä verensokeria vastaan insuliinista riippuvalla tavalla, mutta koska sen on toimittava energian varastona, se muuttaa sokerin triasyyliglyseroliksi, johon voi kiinnittää lisäksi rasvahappoketjuja, joita tulee plasman lipoproteiineista käsin.Valmistuu TG, triglyseridejä, neutraalirasvoja, jotka ovat tehokas energiavarasto. Siis sokerista tulee kovaa rasvaa.
Jos energiaa tarvitaan, TG hydrolysoituu (pilkkoutuu) takaisin glyseroliksi ja rasvahapoiksi, jos järjestelmä toimii normaalisti. Rasvahappojen vapautumista säätelee myös insuliini ja katekoliaminit.
Katekoliaminit
voivat stimuloida lipolyysiä, rasva-aineitten hajoamista. Viskeraalinen (sisälmys-) rasva reagoi herkemmin katekoliamineille ja siitä seuraa, että vapautuu rasvahappoja (FFA), jotka menevät maksan portalaskimon kautta maksaan. Jos paljon rasvahappoja kiertää veressä, tila johtaa maksassa insuliiniresistenssiin samoin lihaksessa. Samalla haiman beetasolujen insuliinin eritys alenee. Intra-abdominaalisen rasvakudoksen tärkeyttä insuliiniherkkyydessä on korostettu Kehon koko rasvamassasta vatsapaita, omentum, käsittää 1 %, mutta jos joskus kirurgisesti poistetaan tämä omentum osa, insuliiniherkkyys lisääntyy. Sen sijaan muun kehon rasvan poistaminen ei vaikuta muutosta insuliiniherkkyydessä.
PPAR-gamma
Peroxisome proliferator activated receptor gamma on transkriptiotekijä, jota on lähinnä rasvasoluissa, ADIPOSYYTEISSÄ ja se on tärkeä, kun pre-adiposyytti erikoistuu adiposyytiksi
Jos PPAR-gamma aktivoituu, paranee rasvasolun kyky ottaa talteen sokeria ja rasvahappoja rasvasolun sisään ja samalla stimuloituu varastorasvan TG muodostus.
Eräs sortti lääkkeitä, tiazolidinedionit, antidiabeettinen lääkeryhmä, jolla on glukoosia alentava vaikutus, sitoutuessaan PPAR-gamma tekijään, aiheuttaa TG-hajoamisen estämistä, jolloin rasvahappoja pääsee vähemmän verenkiertoon. Nämä lääkkeet lisäksi muuttavat rasvojen sijoittumista kehossa vähentämällä viskeraalisen rasvan ( vatsapaitaan sijoittuvan rasvan) määrää ja lisäämällä ihonalaisen rasvan määrää muualla periferiassa, mikä on edullista maksalle.( Ps. Tästä heräsi ajatus näitten lääkkeiden mainiosta teoreettisesta tehosta ja glitatsonilääkkeitten käyttö hurahti käyntiin, kunnes Avandamet osoitti sivuvaikutuksensa ja se vedettiin pois markkinoilta)
PPAR-gamma aktiviteetti on havaittu matalammaksi viskeraalisessa rasvassa kuin ihonalaisessa rasvassa. Tästä voisi päätellä, että ihonalaisessa rasvassa lipolyysiä estää sekä insuliini että PPAR-gamma aktiivisuus suuremmassa määrin kuin viskeraalisessa rasvassa.
KOKO KEHON INSULIINISENSITIIVISYYDEN SÄÄTELY, adipokiinit
Rasvakudos on myös sisäerityselin, koska se tuottaa ja erittää hormoneja, sytokiineja ja muita peptidejä, joita sanotaan myös apokiineiksi, kuten leptiiniä, adiponektiiniä, resistiiniä, TNF-alfaa, IL-6 ja plasminogeenin aktivaation estäjää-1 (PAI-1). Nämä adipokiinit säätelevät koko-kehon energia-aineenvaihduntaa, kylläisyyttä ja ravinnonottoa. Adipokiinit ovat myös rasvakudoksen taholta välittäviä tekijöitä koko kehon insuliiniherkkyydessä.
Rasvasoluille spesifinen glukoosin kuljettajaproteiini on GLUT-4. Jos tämä puuttuisi, lihas ja maksa muuttuisivat insuliiniresistenteiksi.
RASVASOLUN KOKO MERKITSEE
Isot rasvasolut ovat epäherkempiä insuliinille. Iso rasvasolu erittää enemmän TNF-alfaa, IL-6 ja leptiiniä, jotka voivat johtaa insuliiniresistenssiin. Viskeraalisen rasvakudoksen koko ensisijaisesti lienee huonontuneen insuliiniherkkyyden merkitsijä( omenamainen lihavuus)
Kommentti
Väitöskirjassa on mitä perusteellisimmin kuvattu insuliinireseptorin (IR) ja reseptorisubstanssin asiaa (IRS), mistä voisi kirjoittaa toisen artikkelin ellei kolmannenkin, koska siinä on väitöskirjan varsinainen aihe.
Muistiin 2007-04-04 16:46
Päivitystä 7 helmikuuta 2011
IRS1- Insuliinireseptorisubstanssi 1.
Lisätietoa: IRS1 säätyy mm. Kelch proteiinien KLHL9, KLHL13, adaptorien ja CUL3 E-3-ubikitiiniligaasiekompleksin avulla ja kulkeutuunproteosomaaliseen hajoitukseen ubikitinoituna.
Mutta ATG16L1 autofagiatekijä taas vähentää KLHL9 ja KLHL13 substraattiadaptoreita ja täten pääsee IRS1 toimimaan ja tehostamaan insuliinisignalointia.
Deficiency of the autophagy gene ATG16L1 induces insulin resistance through KLHL9/KLHL13/CUL3-mediated IRS1 degradation
Inga kommentarer:
Skicka en kommentar