Zhang beetasolusta 2007

DIABETES MELLITUS alalta on ilmestynyt useita väitöskirjoja, joita suomennan silloin tällöin abstraktien osalta.

LÄHDE:

1. Zhang F. Receptor-operated signaling pathways in normal and diabetic pancreatic islet cell function. Karolinska isntitutet 2006. ISBN 91-7357- 006-0.

Suomennettua abstraktia 2007-04-03

Ihmisen 2-tyypin diabeteksen varhainen patogeneettinen tapahtuma on glukoosista riippuvan insuliinin vapautumisen katoaminen. Tästä haiman beetasoluperäisen glukoosivälitteisen insuliinierityksen huononemasta seuraa insuliinin vajetta ja verensokerin nousua, hyperglycemiaa. Normaalisti fysiologisissa oloissa insuliinin erittyminen beeta-soluista on mitä tarkimmin säädelty kalsiumista riippuva prosessi, jossa veren sokeri, glukoosi, toimii päästimulaattori insuliinin erittymiselle. Beetasolun sytoplasman kalsiumpitoisuuden (Ca++) nousu on kriittinen askel insuliinin erityksessä ja siihen kuuluu kalsiumjonien virtaus jännitteestä riippuvien L-tyyppisten kalsiumkanavien kautta (VGCC type L) ja myös solunsisäinen (ic, intracellular) kalsiumin (Ca++) vapautuminen solun kalsiumvarastoista. Tätä jälkimmäistä tapahtumaa säätelee erityiset proteiinit ja näitä proteiineja kutsutaan yhteisnimellä eksosytoottiseksi koneistoksi.

Joukko hormoneja osallistuu beeta-solujen funktion säätelyyn ja näissä on kasvuhormonlla (GH, Growth hormone), ja insuliinin kaltaisella kasvutekijällä ( IGF, insulin- like growth factors) merkitystä beeta-solujen regeneraatiossa ja toiminnassa, vaikka tätä mekanismia ei vielä läheskään ymmärretä.

IGF-tekijään sitoutuva proteiini (IGFBP)-1 omaa tärkeän osuuden glukoosin homeostaasissa ja sen pitoisuus on kohonnut diabeteksessa. http://en.wikipedia.org/wiki/IGFBP1 Tämän proteiinin IGFBP-1 suoraa osuutta beeta-solujen toimintaan ei ole tutkittu aiemmin. Lisäksi on havaittu, että lääke nimeltä PIOGLITATZONI, joka on PPARgamma-agonisti, parantaa insuliinin herkkyyttä tyypin 2 diabeteksessa säätelemällä glukoosin ja lipidien aineenvaihduntaa insuliinin kohdekudoksissa.

PPARgamma tarkoittaa peroksisomin proliferaattorilla aktivoituva reseptori-gamma. Sitävastoin PPARgamma luokan lääkkeitten osuus beeta-solujen finktiossa jää edelleen selvittämättä.

TYÖN I osa. Growth hormone promotes Ca++ induced Ca++ release in insulin-secreting cells by ryanodine receptor tyrosine phosphorylation

Insuliinia erittävissä soluissa, joita tutkittiin, ihmisen kasvuhormoni (hGH) herätti nopeasti vasteen solun sisäisessä kalsiumpitoisuudessa (Ca++)ic. Tämän vaikutuksen taas pystyi poistamaan kalsiumin pitoisuuden laskeminen diazoxidi -nimisellä aineella tai L-tyypin kalsiumkanavan blokeeraajalla. Kuitenkaan ihmisen kasvuhormonilla (hGH) ei ollut vaikutusta solun kalvopotentiaaliin tai L-tyypin kalsiumkanaviin (VGCC L-type). Kasvuhormonin (hGH) vaikutusta blokeerasi endoplasmisen retikulumin Ca++-ATPaasi-entsyymin inhibitio tai endoplasmisen retikulumin (ER) kalsiumia vapauttavien kanavien blokeeraaminen. Lisäksi kasvuhormoninlla (hGH) stimuloitu nousu solun sisäisessä kalsiumpitoisuudessa poistui kokonaan rutheniumilla, joka on mitokondriaalisen kalsiumin kuljetuksen estäjä ja myös caffeiinilla. Kasvuhormoni(hGH) indusoitui ryanodiinireseptorien RyRs tyrosiinifosforylaation.

Kasvuhormonin (hGH) vaikutus solun sisäiseen kalsiumiin (Ca++) blokeerautui täysin tyrosiinikinaasien (TK) inhibiittoreilla, genisteiinillä ja lavendustiini A:lla. 

Täten kasvuhormonin stimuloima nousu solun sisäisessä kalsiumpitoisuudessa (Ca++)ic on riippuvainen solunulkoisesta kalsiumin pitoisuudesta (Ca++) ec, ja välittyy kalsiumilla indusoituvasta kalsiumin vapautumisesta niissä beeta-soluissa, joita tutkittiin. Tämä prosessi välittyy ryanidiinireseptorien (RyRs) tyrosiinifosforylaatiolla ja sillä voi olla osuutta fysiologiseen kalsiumin käsittelyyn insuliinia erittävissä soluissa.

TYÖN II osa. Involvement of JAK2 and Src kinase tyrosine phosphorylation in human growth hormone-stimulated increases in cytosolic free Ca++ and insulin secretion.

Näiden insuliinia erittävien solujen stimulaatio kasvuhormonilla (hGH) aiheutti nopean tyrosiinifosforylaation JAK-2 proteiiniin ja c-Src proteiineihin, jotka ovat non-reseptorityrosiinikinaaseja. Solujen käsittely ihmisen kasvuhormonilla kiihdytti intrasellulaarisen kalsiumin vastetta, kun taas spesifiset JAK2 ja c-Src- estäjät pyyhkäisivät pois tämän kasvuhormonin vaikutuksen. Solunsisäisen kalsiumin (Ca++)ic nousu, minkä kasvuhormoni hGH aiheutti, liittyi insuliinin erittymisen lisääntymiseen ja samaa tehoa vaikutti prolaktiini, mutta ei naudan kasvuhormoni. Ihmisen kasvuhormonin vaikutukset solun sisäiseen kalsiumkonsentraatioon ja insuliinin eritykseen välittyy pääasiassa prolaktiinireseptorin aktivaation ja JAK2 ja Src-kinaasien aktivaation kautta insuliinia erittävissä soluissa.

TYÖN III osa PIOGLITAZONE acutely influences glucose-sensitive insulin secretion in normal and diabetic human islets.

Tässä osassa tutkittiin ihmisen beeta-soluja terveiltä ja diabeettisilta henkilöiltä ja katsottiin PIOGLITATZONIN ( joka on PPARgamma agonisti) suoria vaikutuksia näitten beetasolujen funktioon. Kun glukoosin pitoisuus oli matala, PIOGLITATZONI aiheutti lievän ja ohimenevän insuliinin erityksen lisääntymisen non–diabeettisissa beeta-soluissa, mutta ei diabeettisissa saarekesoluissa.

Lääkkeen jatkuva läsnäolo vaimensi insuliinin vapautumista non-diabeettisissa saarekkeissa. Non-diabeettisissa saarekkeissa sekä korkean glukoosin stimuloima että tolbutamidilla stimuloitu insuliinin eritys estyivät PIOGLITATSONISTA.

Kun sekä non-diabeettiset että diabeettiset saarekkeet oli perfusoitu matalassa glukoosipitoisuudessa, lyhyen hetken esikäsittely PIOGLITATZONILLA aiheutti lähes kaksinkertaisen nousun insuliinin erityksessä vasta, kun lääke oli vedetty pois. PIOGLITAZONILLA esikäsitellyt diabeettiset saarekkeet saivat takaisin insuliiniherkkyyttänsä.

Kun tutkittiin nondiabeettisten saarekkeitten solunsisäistä kalsiumkonsentraatiota, havaittiin lievää ohimenevää nousua kalsiumin solunsisäisessä pitoisuudessa matalalla glukoosilla. Sitä vastoin lääkkeen vaimentama insuliinin eritys korkeammissa glukoosipitoisuuksissa ei ole erityisesti assosiaatiossa solunsisäiseen kalsiumpitoisuuteen.

Näistä tiedoista voi päätellä kahden tyylistä suoraa akuuttia vastetta PIOGLITAZONILLA ihmisen saarekesoluihin ja näistä voi päätellä, että lyhytaikainen esikäsittely PIOGLITATZONILLA vaikuttaa edeltä sekä terveisiin että diabeettisiin saarekkeisiin lisäämällä insuliinin erityksen glukoosiherkkyyttä. Tämä mekanismi voi olla osallisena PIOGLITAZONIN ja muitten kliinisesti käytettyjen tiazolidinedionien, PPARgamma agonistien, beeta-soluja säästävään vaikutukseen.

TYÖN IV osa Attenuation of insulin secretion by insuline- like growth factor binding protein-1 (IGFBP-1) in pancreatic beeta-cells.

Erilaisten solutyyppien esiintymä beeta-solusaarekkessa komplisoi arviota IGFBP-1 proteiinin vaikutuksesta beetta-solufunktioihin.

Kun oli edeltä inkuboitu obeesin hiiren eristettyjä beetasoluja tämän tekijän IGFBP-1 kanssa, havaittiin, että insuliinineritys oli vaimentunut, kun tutkittiin vastetta glukoosille, glukagonin kaltaiselle peptidille GLP-1 tai hypoglykemiselle sulfonylurealle tolbutamidille.

Kuitenkaan IGFBP-1 käsittely ei merkittävästi vaikuttanut glukoosilla stimuloituun solun sisäiseen kalsiumkonsentraatioon ( Ca++)ic tai NAD(P)H pitoisuuteen.

Mutta jos intaktia saareketta käsiteltiin IGFBP-1-proteiinilla, se aiheutti lisääntyneen glukoosilla stimuloituvan insuliinierityksen, mikä samalla oli liittynyt alentuneeseen somatostatiinin eritykseen.

Tästä tutkimuksesta voi päätellä että IGFBP-1 oma negatiivista efektiä beetasolujen stimulus-eritys-kytkeytymisiin mekanismilla, joka on suoraan yhteydessä insuliinin exosytoosiin.