Uusi väitöskirja 2015 insuliiniresistenssistä. Mikroverenkierron osuus insuliinin taloudenhoidossa.

OLAUSSON Josefin. Studies on microcirculation on insulin resistance.
 ISBN: 978-91-628-9609-6.http://hdl.handle.net/2077/39546
Asetan tämän blogiini Glukoosi 11.12. 2015.
Päivitän. asetan osatöitten nimet esiin. 18.11. 2016 

niversitet:

	University of Gothenburg. Sahlgrenska Academy
Institution:	Institute of Medicine. Department of Molecular and Clinical Medicine
Delarbeten:	I. Bledar Daka*, Josefin Olausson*, Charlotte A Larsson, Margareta I Hellgren, Lennart Råstam, Per-Anders Jansson, Ulf Lindblad. Circulating concentrations of endothelin-1 predict coronary heart disease in women but not in men – a longitudinal observational study in the Vara-Skövde Cohort. Accepted for publication in BMC Cardiovascular Disorders 2015. VISA ARTIKEL II. Josefin Olausson*, Bledar Daka*, Margareta I Hellgren, Charlotte A Larsson, Max Petzold, Ulf Lindblad, Per-Anders Jansson. Endothelin-1 as a predictor of impaired glucose tolerance and type 2 diabetes – A longitudinal study in the Vara-Skövde Cohort. Submitted. III. Josefin Olausson, Reza Mobini, Per Fogelstrand, Karin Mossberg, Emanuel Fryk, Lena Strindberg, Lillemor Mattsson Hultén, Per-Anders Jansson. Delivery of insulin to subcutaneous adipose tissue and skeletal muscle in type 2 diabetes patients and healthy controls – A microdialysis study. Manuscript IV. Lovisa Sjögren, Josefin Olausson, Lena Strindberg, Reza Mobini, Per Fogelstrand, Lillemor Mattsson Hultén, Per-Anders Jansson. Postprandial effects of the phosphodiesterase-5 inhibitor tadalafil in people with well-controlled type 2 diabetes mellitus: A randomised controlled trial. Accepted for publication in Diabetic Medicine 2015. VISA ARTIKEL V. Josefin Olausson*, Lovisa Sjögren*, Reza Mobini, Emanuel Fryk, Per Fogelstrand, Lillemor Mattsson Hultén, Per-Anders Jansson. Tadalafil decreases expression of endothelin-1 in TNF-α-activated human endothelial cells – possible role of the c-Jun N-terminal Kinase pathway. Manuscript.

Uusi väitöskirja Anderberg Rezita (2015) . GLP-1 impakti aivojen palkkionarvostussysteemiin ja täten energiametaboliaan.

https://gupea.ub.gu.se/handle/2077/39536

Väitöskirjatyön on tehnyt Rezita Anderberg. The Impact of Glucagon-Like Peptide-1 on the Brain-Reward System and Beyond.  Tämä väitös on ollut tänä aamuna jo.  Koetan saada abstraktin ajatusta suomeksi, vaikka en ollut kuuntelemassa väitöstilaisuutta.

•  Glukagonin kaltainen peptidi-1 GLP-1  tuottuu suolesta ja aivoista ja se säätelee ruoanottoa ja glukoosin aineenvaihduntaa.

Glucagon-like peptide-1 (GLP-1), produced in the intestine and the brain, regulates food intake and glucose metabolism.

•  Kliinisesti  on jo kokeiltu GLP-1- peptidiin perustuvaa hoitoa tyypin 2 diabetes-potilailla ja aivan lähiaikoina lihavuutta potevilla. 

 A GLP-1 based treatment is already approved for clinical use in type 2 diabetes patients, and recently in obese patients. 

•  GLP-1 ergiset säikeet muodostavat  säätelylenkin aivoissa nousten taka-aivoista lähinnä Tractus solitarius-tumakkeen tietä (Nucleus tractus solitarius, NTS) saapuen sitten mesolimbisen alueen palkkiojärjestelmän avainasemassa oleviin  noduksiin (solmukkeisiin). Tähän alueeseen kuuluu ventraalinen Tegmentum-alue (VTA) ja Nucleus accumbens (NAc)

GLP-1 fibers also form a circuitry in the brain ascending from the hindbrain, mainly nucleus of solitary tract (NTS), to the key nodes of the mesolimbic reward system (including ventral tegmental area, VTA, and the nucleus accumbens, NAc).

•  GLP-1R  reseptoria esiintyy VTA, NAc ja amygdala- kohdissa.

 The GLP-1 receptor is also expressed in the VTA, NAc, and amygdala.

•  Tämän väitöstyön tarkoituksena oli  (1) tutkia  GLP-1- peptidin vaikutusta ruoan - ja alkoholin  suhteen  orientoituun  käytökseen, ja  2)  tunnistaa  se neuroanatominen substraatti, joka oli taustana GLP-1:n vaikutuksesta palkkiokäytökseen.

 The aim of this thesis was: 1) to investigate the impact of GLP-1 on the food/alcohol oriented behavior, 2) to identify the neuroanatomical substrate underlying the effect of GLP-1 on reward behavior.

 Our results demonstrated that GLP-1 and its clinically approved analogue, exendin 4, suppressed the rewarding value of food and alcohol. GLP-1R activation in the VTA was sufficient for this effect.

•  Amygdala- tumaketta (mantelitumake) on jo kauan  pidetty osallisena emotionaalisessa prosessoinnissa, oppimisessa ja muistissa, mutta vähemmän sen osuutta  on huomioitu ravinnonottokäyttäytymisessä. 

 Amygdala has long been implicated in emotional processing, learning and memory but less attention has been given to its role in feeding behavior. 

•  Dopamiini on  hermonvälittäjäaine   palkkionarvostamisessa  ja motivoituneessa käyttäytymisessä

 Dopamine is a neurotransmitter implicated in reward and motivated behavior.

• Tuloksemme osoittavat, että  GLP-1R stimulaatio nostaa dopamiinin (DA) aineenvaihduntatuotteiden tasoa ja dopamiinin vaihtumista amygdalassa. 

 Our results revealed that GLP-1R stimulation elevated the level of dopamine metabolites and dopamine turnover in amygdala.

•  Näihin muutoksiin liittyi myös sukroosin käynnistämä ruoanotto-palkkio-kåyttäytyminen.

 These changes were also associated with a reduction in sucrose-driven food-reward behavior.

•  Eräs tutkimus on äskettäin osoitanut GLP-1 tuotannon ja erityksen nousun vasteena  veressä kohonneelle IL-6 interleukiinille ja sen takia on arveltu olevan mahdollisesti linkkiä GLP-1:n ja sytokiinisignaloinnin kesken  keskushermoston ulkopuolella.

 A potential link between GLP-1 and cytokine signaling outside of the CNS has recently been suggested by a study showing an increase in GLP-1 production and secretion in response to elevated interleukin-6 in the blood.

•  Kuitenkin suhde GLP-1:n ja keskeisten sytokiinien välillä on jäi    selvittämättä..

 However, the relationship between GLP-1 and central cytokines remained unexplored.

•  Tutkijat halusivat selvittää onko interaktiota GLP-1:n ja IL-6 sekä IL-1beta:n välillä keskushermostotasossa. He käyttivät farmakologisiai ja ei-farmakologisia signaalia blokeeraavia  malleja ( transgeenisiä hiiriä)  näillä molemmilla  sytokiineillä.

 To determine if there is an interaction between GLP-1 and interleukin-6 (IL-6) and interleukin-1β (IL-1β) at the level of the CNS, we used both pharmacologic and non-pharmacologic (transgenic mice) models of signaling blockade for both of these cytokines. 

•  Tulokset osoittavat, että IL-6 ja IL-1beta ovat GLP-1:n   anti-obesitas vaikutuksen välittäjiä

Our results indicated that IL-6 and IL-1β are mediators of GLP-1 anti-obesity effect.

• Yhteenvetona tämä väitöstyö selvitti GLP-1:n ja sen stabiilien analogien  vahvan vaikutuksen  ruoan ja alkoholin aiheuttamaan palkkiokäyttäytymiseen ja auttoi  tunnistamaan  ne  neuronaaliset lenkit ja neurokemialliset välittäjäaineet, jotka osallistuivat siihen.

 Collectively this thesis revealed a potent impact of GLP-1 and
 its stable analogues on food and alcohol reward behavior and identified the neurocircuitry and neurochemical mediators involved.

• Lisäksi  yllättävästi havaittiin  linkki GLP-1:n ja sytokiinien kesken, millä  on merkitystä GLP-1:n anorexigeenisessä ja painoa alentavassa vaikutuksessa.
  

 Furthermore a surprising link, relevant for the anorexic and weight loss effects of GLP-1, between GLP-1 and cytokines was discovered.

• Näillä havainnoilla voi olla huomattavaa kliinistä  merkitsevyyttä ottaen huomioon,, että GLP-1- analogeja  on hyväksytty kliiniseen käyttöön. 

 Considering that GLP-1 analogues are approved for clinical use, these findings may be of considerable clinical significance.

Suom. GLP-1 RA5.9. 2015 

Hiilihydraattiköyhä ravinto , ketoasidoosiriski varsinkin imettäville äideille

http://www.dn.se/nyheter/varlden/lakare-undvik-den-har-dieten-om-du-ammar/
 

Kvinnor som ammar bör inte äta LCHF, eller någon annan diet med lite kolhydrater. Det kan leda till ett livshotande tillstånd som normalt bara förknippas med typ 1-diabetes och alkoholism.

Det är i Läkartidningen som läkare vid Mora lasarett beskriver ett fall med en ammande kvinna som utvecklade en allvarlig ketoacidos.
Det är ett livshotande tillstånd som vanligtvis förknippas med typ 1-diabetes eller alkoholism. Men ketos – då acetonliknande molekyler frisätts i blodet – kan även förekomma vid exempelvis svält.

Kvinnan berättade att hon höll en diet genom att äta lite kolhydrater och eftersom hon varken hade typ 1-diabetes eller överkonsumerade alkohol drar läkarna slutsatsen att det var dieten i kombination med amningen som utlöste tillståndet. Ammande kvinnor har ett betydligt större behov av energi och glukos än andra.
Att ammande kvinnor utvecklar ketoacidos är ovanligt, skriver läkarna. Tidigare finns fem fall beskrivna, var av två hade påbörjat en lågkolhydratkost för snabb viktnedgång strax efter förlossningen.
Enligt läkarna belyser fallet vikten av en god kost medan man ammar samt riskerna med exempelvis en LCHF- eller Atkins-diet under denna period.

Glykosylaatio. Tästä löytyy sokeriyhdisteiden nomenklatuuri.

http://www.physiol.uzh.ch/Glycosylation/GSL/gpi.html

Keramidit vaikuttavat maksan insuliiniresistenssin kehittymiseen

PLoS One. 2015 Jan 30;10(1):e0116858. doi: 10.1371/journal.pone.0116858. eCollection 2015.

New evidence for the role of ceramide in the development of hepatic insulin resistance.

Konstantynowicz-Nowicka K¹, Harasim E¹, Baranowski M¹, Chabowski A¹.

Tiivistelmä_Abstract

TAUSTA ja  TARKOITUS: On harvoja ja  ristiriitaisia tietoja solunsisäisten sfingolipidien ja erityisesti keramidien liikakertymistä ja  korrelaatiosta maksan insuliiniresistenssiin. Tässä tutkimuksessa mitattiin  kertyneiten sfingolipidien fraktioita ja selviteltiin maksan insuliiniresistenssin kehittymistä  kuten rasvahappojen ja  keramidien kuljettajien osuutta tässä prosessissa.

• ENGL.: AIM: There are few and contradictory data on the role of excessive accumulation of intracellular sphingolipids, particularly ceramides, in the development of hepatic insulin resistance. In our study we assessed accumulated sphingolipid fractions and clarify the mechanisms of hepatic insulin resistance development as well as involvement of fatty acid and 

MENETELMÄT:   Koe-eläimen maksasolut altistettiin C16:0 ( palmitiinihapolle)  lyhyessä ja pitkässä inkubaatiossa ja mitattiin  solun sisäiset ja solun ulkopuoliset  sfingolipidifraktiot. Palmitiinihapon (C16:0) aiheuttama insuliiniresistenssi mitattiin insuliinitien proteiinien  fosforyloitumisen vaihteluista ja erilaisten kuljettajien ilmentymisten vaihteluista.

• ENGL.:METHODS: In culture of primary rat hepatocytes, exposed to high concentration of palmitic acid (0.75 mM) during short and prolonged incubation, high performance liquid chromatography was used to assess intra- and extracellular sphingolipid fractions content. Degree of palmitate-induced insulin resistance was estimated by measuring changes in phosphorylation of insulin pathway proteins by western blotting as well as changes in expression of different type of transporters.

 TULOKSET. Palmitiinihapon lyhyt ja pitkäaikainen altistus primäärisissä maksasoluissa johti keramidien solunsisäiseen akkumulatioon, mikä esti insuliinin signaloitumistietä. Oli havaittavissa merkitsevä  rasvahapon kuljettajaproteiinien (FATP) ja keramidien siirtäjäproteiinien (CERT) expressoitumisen  lisääntyminen, mikä oli yhdenmukaista sille ilmiölle, että keramidipitoisuudet  kasvoivat solun sisällä.  Solunulkoistenkin keramidien pitoisuudet kohosivat miltei kolminkertaisiksi lyhyen  inkubaatiojakson jälkeen  ja pitkässä inkubaatiossa kaksinkertaiseksi.  Palmitaatin lyhyen inkubaation jälkeen nousi merkitsevästi  sekä mikrosomaalisen  kuljettajaproteiinin (MTP) että ATP:tä sitovan setin  kuljettajan ( ABCA1) expressiot .

• RESULTS: In our study short and prolonged exposure of primary hepatocytes to palmitic acid resulted in increased intracellular accumulation of ceramide which inhibited insulin signaling pathway. We observed a significant increase in the expression of fatty-acid transport protein (FATP2) and ceramide transfer protein (CERT) what is consistent with enhanced intracellular ceramide content. The content of extracellular ceramide was increased nearly threefold after short and twofold after long incubation period. Expression of microsomal triglyceride transfer protein (MTP) and ATP-binding cassette transporter (ABCA1) was increased significantly mainly after short palmitate incubation.

JOHTOPÄÄTÖS: Saadut tiedot osoittavat,  että solunsisäisten keramidien  pitoisuuden nousu vaikuttaa osaltaan maksaperäisen insuliiniresistenssin kehittymiseen. Tutkijat esittävät johtopäätöksenään, että  rasvahappojen kuljettajaproteiineilla  on tässä olennainen osuus, kuten  sisäänvirtausta kiihdyttävällä  kuljettajalla (FATP2),  keramidien siirtäjällä (CERT)  ja     MIT ja ABCA1 kuljettajaporteiineilla.

• CONCLUSION: Our data showed that increase in intarcellular ceramide content contributes to the development of hepatic insulin resistance. We suggest pivotal role of transporters in facilitating fatty acid influx (FATP2), accumulation of ceramides (CERT) and export to the media (MTP and ABCA1).

PMID:

25635851

[PubMed - in process]Suom. 14.5. 2015

PMCID:

PMC4312035

Free PMC Article

Metabolinen oireyhtymä ja plasman keramidit

LÄHDE:  Diabetes Metab Res Rev. 2015 May 10. doi: 10.1002/dmrr.2662. [Epub ahead of print]

Effect of pioglitazone on plasma ceramides in adults with metabolic syndrome.

Warshauer JT¹, Lopez X¹, Gordillo R¹, Hicks J¹, Holland WL¹, Anuwe E¹, Blankfard MB², Scherer PE¹, Lingvay I¹.

Tiivistelmä_ Abstract

 TAUSTA ja TARKOITUS.  Metabolinen oireyhtymä näyttää linkkiytyvän  keramidien kertymiseen ja siitä indusoituu insuliiniresistenssiä ja toksisuutta moniin solutyyppeihin.  Eläinkokeet osoittavat, että tiatsolidinidionit (TZD)  alentavat keramidien pitoisuuksia plasmassa ja luustolihaksissa ja ja tukevat käsitystä, että  keramidien  pitoisuuksien alentaminen on TZD preparaattien vaikutuksen mahdollinen välittäjä insuliini-resistenssin alentamisvaikutuksessa. Kuitenkaan asiaa ei ole ihmistutkimuksia ei ole vielä raportoitu.  Tässä tutkimuksessa  katsotaan pioglitatzoniterapian  vaikutusta plasman keramideihin, jotta saadaan käsitystä TZD- preparaateistä, millä mekanismilla   ne pystyvät parantamaan insuliiniresistenssiä metabolisessa oireyhtymässä.

• ENGL.:  BACKGROUND: Metabolic syndrome (MetS) appears closely linked with ceramide accumulation inducing insulin resistance and toxicity to multiple cell types. Animal studies demonstrate that thiazolidinediones (TZDs) reduce ceramide concentrations in plasma and skeletal muscle and support lowering of ceramide levels as a potential mediator of TZDs' mechanism of action in reducing insulin resistance; however, studies in humans have yet to be reported. This study investigated the effects of pioglitazone therapy on plasma ceramides to understand the mechanism by which TZDs improve insulin resistance in MetS.

MENETELMÄ:   Kaksoissokkokoe, johon osallistui 37 metabolista oireyhtymää potevaa.  Tutkimuksessa verrattiin pioglitazonia placeboon. Kuuden kuukauden terapian jälkeen kerättiin  tiedot. primäärisenä lopputuloksena etsittiin muutosta plasman keramideissa.

• ENGL: METHODS: 37 subjects with MetS were studied in a single-center, randomized, double-blind, placebo-controlled, trial comparing pioglitazone to placebo. Data were collected at baseline and after 6 months of therapy. The primary endpoint was the change from baseline in plasma ceramide concentrations.

 TULOKSET: K kuuden kuukauden pioglitatzoni terapia  alensi merkitsevästi plasman keramideja:   Mitatut keramidit olivat C18:0, C20:0, C24:1, Dihydrokeramidit C18:0, C24: 1, LacCer ( laktosylkeramidi) C16:0 ja  HexCer ( hexosyylikeramidit  C16:0, C18:0, C22:0 ja C24:1 . Lisäksi  havaittiin  merkitsevä alenema kun  ryhmiteltiin  eri lajit: keramidit, dihydrokeramidit,  HexCer ja LacCer ( glykosfingolipidit) . kaikenkaikkiaan  mitatut keramidit  alenivat  merkitsevästi .   Pioglitatzoni terapiasta  seuraasi  korrelaatiota muutamissa keramidilajeissa:  negatiivinen korrelaatio   insuliiniherkkyyden muutoksessa ( dihydrokeramidi C16:0)  ja positiivinen korrelaatio  totaali (laktosylkeramidien C24:0)  ja HMW (laktosylkeramidi C24:0)  adiponektiinimittauksiin.  Kuitenkaan ei havaittu merkitseviä muutoksia maksan rasvasssa eikä  glykemisessä  kontrollissa.

• RESULTS: Treatment with pioglitazone for 6 months, compared to placebo, significantly reduced multiple plasma ceramide concentrations: C18:0 (p = .001), C20:0 (p = .0004), C24:1 (p = .009), dihydroceramide C18:0 (p = .005), dihydroceramide C24:1 (p = .004), lactosylceramide C16:0 (p = .02) and the hexosylceramides C16:0 (p = .0003), C18:0 (p = 0.00001), C22:0 (p = .00002) and C24:1 (p = .0006). Additionally, significant reductions were found when ceramides were grouped by species: ceramides (p = .03), dihydroceramides (p = .02), hexosylceramides (p = .00001), and lactosylceramides (p = .02). The total of all measured ceramides was also significantly reduced (p = .001). Following treatment with pioglitazone, the decrease in some ceramide species  correlated negatively with the change in insulin sensitivity (dihydroceramide C16:0, r = -.54; p = .02),  and positively with total (lactosylceramide C24:0, r = .53; p = .02) and high molecular weight (lactosylceramide C24:0, r = .48; p = .05)  adiponectin measurements; however, significant associations with changes in liver fat and glycemic control reduction were not found.

 YHTEENVETO. Pioglitazoni saa aikaan metabolista oireyhtymää potevilla vahvaa  alenemistä plasman keramideissa ja jotkut muutokset korreloivat  muutoksiin insuliiniresistenssissä  ja adiponektiinin pitoisuuksissa.

• CONCLUSIONS: Pioglitazone in individuals with MetS induces a potent decrease in plasma ceramides, and some of the changes correlate with changes in insulin resistance and adiponectin levels. This article is protected by copyright. All rights reserved.

This article is protected by copyright. All rights reserved.

KEYWORDS:

diabetes mellitus; metabolic syndrome; obesity; pioglitazone; thiazolidinediones

PMID:

25959529

[PubMed - as supplied by publisher] Suomennos 14.5. 2015)

Kalorivähennys, sfingolipidiaineenvaihdunta, keramidit ja insuliinin lihasvaikutus

LÄHDE:

J Nutr Biochem. 2015 Mar 5. pii: S0955-2863(15)00040-6. doi: 10.1016/j.jnutbio.2015.01.007. [Epub ahead of print]

Modulation of sphingolipid metabolism with calorie restriction enhances insulin action in skeletal muscle.

Obanda DN¹, Yu Y², Wang ZQ², Cefalu WT³.

  Abstract

Tiivistelmä.
 Tässä tutkimuksessa selvitellään kalorien vähentämisen vaikutusta tahdonalaisen lihaksiston sfingolipidien aineenvaihduntaan ja osuutta  insuliinivaikutuksen kohentajana koe-eläimissä 6 kk kestoisella dieetillä. Toisena dieettinä oli ad libitum (AL,  vapaasti mielen mukaan) ja toisessa oli 30%:n  kalorireduktio (CR). 

 Monitoroitiin kehon painoa ja insuliiniherkkyyttä. Kuuden kuukauden päästä mitattiin erään lihaksen avulla insuliinisignalointi ja lipidikirjo. Reduktiodieetti vähensi merkitsevästi insuliinin ja glukoosin pitoisuuksia ja  muunsi myös niiden  proteiinien ilmenemää ja aktiivisuutta, jotka osallistuvat sfingolipidien muodostamiseen ja aineenvaihduntaan.

Keramidien pitoisuudet  lisääntyivät merkitsevästi kalorireduktiossa, kun taas keramidiaineenvaihdunnan tuotteet ( glykosfingolipidit,,  HexCer ja LacCer)  merkitsevästi vähenivät.  Keramidifosfaatit,  sfingomyeliini,,sfingosiini  (So)  ja sfingosiinifosfaatti (S-1-P)  eivät eronneet merkitsevästi  AL ja CR- ryhmien kesken.

LacCer- määrät korreloivat merkitsevästi surrogaattimerkitsijän tavoin  insuliiniresistenssiin.

Keramidiaineenvaihdunnan ne tuotteet (sfingolipidit), joiden tiedetään  vaikuttavan  insuliinin signalointiin  kohonneissa pitoisuuksissaan,  olivat merkitsevästi vähentyneet luustolihaksesta kalorireduktiossa olleilla koe-eläimillä.  Insuliiniherkkyyden lisääntyminen  assosioituu  glykosfingolipidipitoisuuksiin.

• ENGL.:This study sought to investigate the effect of calorie restriction (CR) on skeletal muscle sphingolipid metabolism and its contribution to improved insulin action in rats after a 6-month feeding study. Twenty nine (29) male Fischer 344 rats were randomized to an ad libitum (AL) diet or 30% CR. Dietary intake, body weight and insulin sensitivity were monitored. After 6 months, skeletal muscle (vastus lateralis) was obtained for insulin signaling and lipid profiling. CR significantly decreased insulin and glucose levels and also altered the expression and activity of proteins involved in sphingolipid formation and metabolism. 
• The quantities of ceramides significantly increased in CR animals (P<.05; n=14-15), while ceramide metabolism products (i.e., glycosphingolipids: hexosylceramides and lactosylceramides) significantly decreased (P<.05; n=14-15). 
• Ceramide phosphates, sphingomyelins, sphingosine and sphingosine phosphate were not significantly different between AL and CR groups (P=ns; n=14-15).
•  Lactosylceramide quantities correlated significantly with surrogate markers of insulin resistance (homeostasis model of assessment on insulin resistance) (r=0.7; P<.005). Products of ceramide metabolism (glycosphingolipids), known to interfere with insulin signaling at elevated levels, were significantly reduced in the skeletal muscle of CR animals. The increase in insulin sensitivity is associated with glycosphingolipid levels.

Copyright © 2015. Published by Elsevier Inc.

KEYWORDS:

Calorie restriction; Glycosphingolipids; Insulin sensitivity; Lipids; Sphingolipids