Betasolun endokannabinoidijärjestelmä (3) Järjestelmän alkututkimuksista

Diabetes Obes Metab. 2016 Jun;18(6):549-57. doi: 10.1111/dom.12646. Epub 2016 Mar 31. 

Betasolufunktioiden endokannabinoidisäätely: sovellutusta glykemiseen kontrolliin ja diabetekseen

 LÄHDE: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5045244/

 jatkoa... (3)

Marihuana , kannabinoidit ja endokannabinoidijärjestelmä

Marijuana, Cannabinoids and the Endocannabinoid System

Marihuanaa on käytetty tuhansia vuosia sekä psykoaktiivien että lääkinnällisten ominaisuuksien takia. Kun oli saatu ratkaistua vuonna 1964 delta9-tetrahydrokannabinolin (THC) rakenne, syttyi uudestaan mielenkiinto kannabinoidien biologiaan. Sitten keksittiin G-proteiiniin kytkeytyneet kannabinoidireseptorit. Ensin ne havaittiin radioligandin sitoutumisesta ja sitten niiden molekyylit kloonattiin – tästä seurasi endogeenien ligandien etsintä. (Koska kehossa oli kannabinoidireseptori ihan geenisäätöisesti, täytyi olla jokin kehon endogeeninen molekyyli olemassa, joka käytti näitä reseptoreja! Eivät ne toki olleet vain marihuanan takia kehittyneet ihmiseen!) Näin lopulta löytyi kaksi endogeeniä ligandia: AEA, arakidonyylietanolamidi eli anandamidi, ja 2-AG, arakidonyyliglyseroli. Ne kiinnittyivt samoihin reseptoreihin: CB1 ja CB2, jotka tunnistivat delta9-tetrahydrokannabinolia eri affiniteeteilla. Vaikka nämä kaksi endokannabinoidia ovat olleet pääkohteita tutkimuksissa viimeisten 20 vuoden ajan, on näyttöä siitä, että on muitakin molekyylejä, endogeenisiä peptidiligandeja näille kannabinoidireseptoreille – ja on vielä myös G-proteiiniin kytkeytyneitä reseptorejakin lisää (GPCRs) kuten GPR-55, joka tunnistaa kannabinoideja ligandeja.

• Marijuana has been used for millennia, both for its psychoactive and medicinal properties. The resolution of the chemical structure of Δ⁹-tetrahydrocannabinol (Δ⁹-THC) in 1964 [12] rekindled interest in cannabinoid biology. The ensuing discovery of G-protein-coupled cannabinoid receptors, first by radioligand binding [13] and then by molecular cloning [14,15] triggered a search for endogenous ligands. This culminated in the discovery of two endogenous lipids, AEA or anandamide and 2-AG, which bind to the same receptors – CB₁R and CB₂R – that recognize Δ⁹-THC, with a different affinity to each receptor [16–18]. Although these two endocannabinoids have been a major focus of research over the last two decades, there is some evidence for the existence of additional, endogenous peptide ligands for cannabinoid receptors [19,20], and there are also additional G-protein-coupled receptors (GPCRs), such as GPR-55, that recognize certain cannabinoid ligands [21].

Kahdesta mammalialajeilla (nisäkkäillä) esiintyvästä kannabinoidireseptoresta on CB1R hyvin konservoitunut ja toistaiseksi se on kaikista A-luokan GPCR reseptoreista näiden lajien keskushermostossa runsaiten ilmenevä reseptori. Tätä CB1 reseptoria ilmenee myös perifeerisissä kudoksissa matalin  mutta kuitenkin täysin funktionaalisin pitoisuuksin. Niissä kudoksissa ne vaikuttavat suoraan metabolisiin, kardiovaskulaarisiin, reproduktiivisiin ja muihin biologisiin funktioihin.

• Of the two main cannabinoid receptors, CB1R is highly conserved across mammalian species [22–24] and is by far the most abundant of all known class A GPCRs in the mammalian central nervous system. CB1R is also expressed in peripheral tissues at low yet fully functional levels, where they directly influence metabolic, cardiovascular, reproductive and other biological functions; for review, see also Mazier et al. [8], Pacher and Kunos [25] and Maccarrone et al. [26].

CB2 reseptorit( päinvastoin kuin CB1)  ilmenevät immuunisoluissa ja hematopoieettisissa soluissa ja kun ne sitten aktivoituvat, ne voivat moduloida immuunisolujen migraatiota ja sytokiinien vapautumista.

 Sekä CB1R että CB2R signaloivat Gi/o proteiinien välityksellä inhiboiden adenyylisyklaasia (AC) ja säädellen jonikanavia. Mutta ne voivat myös aktivoida G-proteiinista riippumattoman tyrosiinikinaasitien.

• CB2Rs, conversely, are mainly expressed in immune and hematopoietic cells and once activated, they can modulate immune cell migration and cytokine release [21]. Both CB1R andCB2R signal through Gi/o proteins to inhibit adenylyl cyclase and regulate ion channels, but can also activate G-protein-independent tyrosine kinase pathways [27].

Betasolusaarekkeesta on ensiksi raportoitu ainutlaatuinen CB1-reseptorin toimintamekanismi: CB1-reseptorilla on kyky muodostaa heterotrimeerinen kompleksi insuliinireseptorin ja Gi alfan kanssa. Siitä seuraa insuliinisignaloinnin inhiboituminen, koska indusoituu insuliinireseptorin autofosforylaatio.

• A unique mechanism of CB1R action first reported in islet β-cells is the ability of CB1R to form a heterotrimeric complex with the insulin receptor and Giα, which results in inhibition of insulin signalling by inducing autophosphorylation of the insulin receptor [28].

Lisäksi on havaittu endokannabinoidien vaikuttavan CB1- reseptoriteitse inkretiinin, GLP1:n, erityksen toonista inhibitiota sekä inkretiinien  (GLP-1)  insuliinin eritystä stimuloivan vaikutuksen toonista  inhibitiota.

(GLP-1 erittyy suolen L-soluista, Ne ovat  inkretiinejä). 

http://www.medbio.info/Horn/Time%205/Metabolic_syndrom_and%20diabetes_type_2_2014a.htm

• Additionally, endocannabinoids acting via CB₁R were found to tonically inhibit both the secretion and the insulin secretagogue action of the incretin, glucagon-like peptide-1 [29].

Seka AEA  anandamidi että 2-AG syntyvät tarvittaessa ( on demand)  kalvofosfolipidi-edeltäjäaineista monia paralleeleja  biosynteettisiä  teitä.  Anadamidi(AEA) syntyy NAPE edeltejäaineesta (N-Arakidonyyli PhosfatidyyliEtanolaminista) NAPE-fosfolipaasilla kun taas 2-AG johtuu DAG - diasyyliglyserolista, joka pilkkoutuu DAG-lipaasilla. 

Koska endokannabinoidit ovat lipofiilisiä ja hajoavat nopeasti vapautumisensa jälkeen, ne vaikuttavat paikallisesti autokriinisinä tai parakriinisinä välittäjäaineina. Tämä on erityisesti relevanttia endokriinisessä haimassa, jossa yhdessä saarekesolutyypissä syntynyt endokannabinoidi saattaa vaikuttaa reseptoriinsa samassa solussa tai läheisessä eri tyyppisessä solussa. Endokannabinoidivaikutus päättyy siihen kun ligandi hajoaa aineenvaihdunnallsiesti. AEA hajoaa FAAH- entsyymillä, joka on rasvahappoamidihydrolaasi, kun taas 2-AG lähinnä metaboloituu monoglyseridilipaasilla (MAGL) 

(Kommenttini: Huom vapaalle arakidonihapolle on sitten monta  entsymaattista tietä eteenpäin- muta jos se on vapaa se aktivoi neutraalin sfingomyelinaasin  etc etc joka  voi johtaa apoptoosiin, jos ei  tapahdu  arakidonihapon EET - tietä, joka estäisi apoptoosin. en tiedä onko tätä tietä betasolussa. Muta sfingosiini  taas on CB1 antagonisti). 

• Both AEA and 2-AG are generated on demand from membrane phospholipid precursors via multiple, parallel biosynthetic pathways [30]. AEA is generated from its immediate precursor N-arachidonoyl phosphatidylethanolamine (NAPE), mainly via cleavage by a NAPE-specific phospholipase D (NAPE-PLD), whereas 2-AG is derived from diacylglycerol (DAG) via cleavage by DAG-lipases (DAGLα or DAGLβ). As a result of their lipophilicity and rapid degradation after release, endocannabinoids act locally as autocrine or paracrine mediators [31]. This is particularly relevant for the endocrine pancreas, where an endocannabinoid produced by one type of islet cell may act on its receptor located either on the same cell or on an adjacent cell of a different type [32]. Endocannabinoid action is terminated by metabolic degradation of the ligand, AEA being degraded by fatty acid amide hydrolase (FAAH) [33], whereas 2-AG is preferentially metabolized by monoglyceride lipase (MAGL) [34].

Jos on FAAH tai MAGL entsyymien inhibiittoria läsnä, vahvistuu biologinen vaste endokannabinoideille. Tätä on tutkittu AEA;n ja 2_AG:n suhteen Näitä inhibitiovaikutuksia on arvioitu mahdollisen terapeuttisen vaikutuksen aknnalta sellaisissa patologisisas tiloissa, joissa olisi hyväksi endokannabinoidinen tonus- näitä voat kipu, huolestuneisuus ja posttraumaatinen stressi.

• Potentiation of a biological response in the presence of a FAAH or MAGL inhibitor has been used to implicate AEA or 2-AG in that response, respectively, and such inhibitors are being evaluated for their therapeutic potential in pathological conditions where an increase in endocannabinoid tone is desirable, such as pain, anxiety or post-traumatic stress.

Löydän tämänkin tiedon 22.6. 2017 :
Kts. Myös molempien entsyymien FAAH ja MAGL samanaikainen inhiboituminen (sariini) https://pubs.acs.org/cen/news/86/i18/8618news2.html