Betasolun endokannabinoidisysteemi (4) Obesitas, insuliiniresistenssi, T2DM

  Diabetes Obes Metab. 2016 Jun;18(6):549-57. doi: 10.1111/dom.12646. Epub 2016 Mar 31. 

Betasolufunktioiden endokannabinoidisäätely: sovellutusta glykemiseen kontrolliin ja diabetekseen

 LÄHDE: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5045244/

 jatkoa... (4) (relevanttia asiaa sikälikin, koska maailman kansat   valitsevat kannabiksen käyttöä yhä enenevässä määrinä :  Betasolut kompromittoituvat! täytyy tietää, miten ne vastaavat  tähän kehovieraan molekyylin  altistukseen)

Miten linkkiytyy kannabinoidit ja endokannabinoidijärjestelmä obesitakseen, insuliiniresistenssiin ja 2-tyypin diabetekseen

Association of Cannabinoids and the Endocannabinoid System with Obesity, Insulin Resistance and Type 2 Diabetes

Marihuana, lihavuus ja diabetes Marijuana, Obesity and Diabetes

Termi kannabinoidi edustaa delta9-THC molekyylin endogeenisiä vastineita ja kaikkia niiden struktuurianalogeja. Tähän määritelmään perustuen monet ei- psykoaktiiviset ja psykoaktiiviset yhdisteet ovat osana tätä superperhettä- sellaiset kuin ei-psykoaktiiviset Cannabis sativa L. kasvista löytyneet yhdisteet samoin kuin niiden synteettiset analogit, ei-psykoaktiivit asyylietanolamidit, ei-psykoaktiiviset lipoaminihapot ja muut, psykoaktiiviset kannabinoidireseptoriligandit. On viitattu näiden kannabinoidien säätelevätn tai moduloivan endokriinisen haiman funktioita.

• The term ‘cannabinoid’ represents Δ⁹-THC, its endogenous counterparts, and all of their structural analogues [21]. Based on this definition, numerous non-psychoactive and psychoactive compounds are part of this superfamily such as the non-psychoactive compounds found in Cannabis sativa L. as well as their synthetic analogues, non-psychoactive acylethanolamides, non-psychoactive lipoamino acids and other psychoactive cannabinoid receptor ligands. These cannabinoids have been implicated in regulating or modulating the functions of the endocrine pancreas.

Jo ennen kuin oli löydetty kannabinoidireseptorit ja niiden endogeeniset ligandit, oli raportoitu delta9-tetrahydrokannabinolista (THC) (marihuanan psykoaktiivisesta ingredienssistä, joka nykyään tunnetaan CB1R/CB2R agonistina), että se aiheutti glukoosi-intoleranssia, jos sitä annetaan akuutisti normaaleille vapaaehtoisille ihmisille. Myös hiirissä indusoitui glukoosi-intoleranssi, jos niille kroonisesti annettiin synteettistä delta9-THC-analogia, jolla on vahvempaa CB1-reseptoriagonistin aktiivisuutta. Päinvastainen vaikutus , nimittäin parantunut glukoosin sieto, raportoitiin kroonisesta CB1- reseptori-inhibitiosta ylipainoisilla, insuliiniresistenteillä ihmisillä tai obeeseilla hiirillä.

• Well before the discovery of cannabinoid receptors and their endogenous ligands, Δ9-THC, the psychoactive ingredient of marijuana and now known to be a CB1R/CB2R agonist, was reported to induce glucose intolerance when administered acutely to normal human volunteers [35,36]. Glucose intolerance was also induced in mice by chronic administration of a synthetic Δ9-THC analogue with more potent CB1R agonist activity [37], whereas an opposite effect, i.e. improved glucose tolerance, was reported after chronic CB1R blockade in overweight, insulin-resistant human subjects [10,11] or obese mice [38–40].

Yhteenvetona nämä löydöt viittaavat CB1R-aktivaation vahingoittavaan osuuteen glykemisessä kontrollissa – oli aktivaatio sitten kasviperäisestä tai endogeenisesta kannabinoidista käsin- tätä pohditaan vielä myöhemmin.
Nämä löydöt ovat kuitenkin ristiriidassa niiden epidemiologistan tutkimusten kanssa, joita on marihuanan käyttäjistä tehty; niistähän on koottu viitettä marihuanan säännöllisen käytön liittymästä ” alempaan lihavuuden ja diabeteksen esiintymään, matalampaan paastoinsuliiniin, vähempään insuliiniresistenssiin ja vyötärön ympärysmittaan (vähemmän viskeraalia lihavuutta) , maksasteatoosiakaan ei ollut ja insuliiniherkkyys ja betasolufunktio olivat normaaleja”. Mahdollinen selitys tälle paradoksille on ehdotettu ensi kertaa vuonna 1974 -että krooninen raskas marihuonan käyttö johtaa nopeaan CB1-reseptorikatoon ja resrptorin turtumiseen ( sensitiivisyyden katoon), joten tähän liittyvä fenotyyppi heijastaa vähentynyttä CB1R aktiivisuutta pikemminkin kuin enentynyttä. Todellakin krooninen delta9-THC-administraatio hiirille johti sellaisiin plasman delta9-THC- pitoisuuksiin, joita säännöllisesti tavataan marihuanaa raskaasti polttavilla, ja hiirissä havaittiin nopea CB1- reseptorikato aivojen GABA-ergisissä aksoniterminaaleissa- ja toipuminen kesti hiirillä useita viikkoja.

• Together, these findings point to a deleterious role of CB1R activation, either by plant-derived or endogenous cannabinoids, on glycaemic control, as discussed later.
• These findings stand in contrast, however, with the results of epidemiological studies in marijuana users, which indicate that regular chronic use of marijuana is associated with a lower prevalence of obesity [41], diabetes mellitus [42], lower fasting insulin and homeostatic model assessment of insulin resistance values and lower waist circumference [43], as well as absence of hepatic steatosis, and normal insulin sensitivity and β-cell function [44]. A possible explanation of this paradox, first suggested in 1974 [35], is that chronic heavy marijuana use leads to rapid loss and desensitization of CB1R, so the associated phenotype reflects decreased rather than increased CB1R activity. Indeed, chronic Δ9-THC administration to mice, resulting in plasma Δ9-THC levels regularly found in heavy marijuana smokers, was found to cause the rapid loss of CB1R in axon terminals of γ-aminobutyric acid-(GABA)ergic neurons in the brain that took several weeks to recover, as documented recently through the use of super-resolution imaging [45].

Samoin CB1-reseptorin alassäätyminen pikemminkin kuin sen aktivoiminen saattaa selittää kroonisen delta9-THC- hoidon protektiivisen vaikutuksen betasolufunktioon ja niiden elossapysymiseen, vaikka kannabinoidireseptorista riippumaton mekanismi saataa olla osatekijä. Jos indusoidaan streptozotosiinilla koe-eläimessä diabetes, 7- päiväinen käsittely 3 mg/kg/ pv delta9THC:tä lisäsi merkitsevästi haiman GSH-pitoisuuksia, katalaasia, superoxisidismutaasin (SOD) aktiivisuutta, joiden pitäisi suojata diabeettisesa haimassa oksidatiiviselta vauriolta. Autoimmuunisen diabeteksen hiirimallissa delta9-THC alensi ohimenevästi verensokeria ja vahvasti vähensi tulehdusmerkitsijöitä kuten IFNgamma, TNFalfa ja IL-12. Lopuksi mainitaan, että kannabinoidireseptorista riippumaton mekanismi vastannee CBD ( aknnabidiolin) vaikutuksista. CBD on ei-psykoaktiivinen marihuanakomponentti, jolla ei ole merkitsevää CB1 tai CB2-reseptoriaktiivisuutta ja se vähensi tulehduksellisia muutoksia ja pysäytti diabeteksen alun ei-obeesissa T1-diabeettisessa hiiressä.

• Similarly, downregulation rather than activation of CB1R may explain the protective effect of chronic Δ9-THC treatment on β-cell function and survival, although cannabinoid receptor-independent mechanisms may also play a role. In streptozotocin-induced diabetic rats, 7-day treatment with 3 mg/kg/day Δ9-THC significantly increased pancreatic glutathione levels, catalase and superoxide dismutase activity, which should protect against oxidative damage in the diabetic pancreas [46]. In a mouse model of autoimmune diabetes, Δ9-THC transiently reduced blood glucose and strongly reduced inflammatory markers such as interferon-γ, tumour necrosis factor-α and interleukin (IL)-12 [47]. Finally, a cannabinoid receptor-independent mechanism probably accounts for the effects of cannabidiol, a non-psychoactive marijuana constituent with no significant CB1R or CB2R activity, in reducing inflammatory changes and arresting the onset of diabetes in non-obese diabetic mice [48], a model of T1D.