DPP4-estäjät ja GLP-1 analogit

VUODELTA 2005 taustaa DPP4-estäjien kehitelystä

1. 2005. Dipeptidyylipeptidaasi IV estäminen T2DM hoidossa:

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16186403

Diabetes. 2005 Oct;54(10):2988-94. Dipeptidyl peptidase IV inhibition for the treatment of type 2 diabetes: potential importance of selectivity over dipeptidyl peptidases 8 and 9.Lankas GR¹, Leiting B, Roy RS, Eiermann GJ, Beconi MG, Biftu T, Chan CC, Edmondson S, Feeney WP, He H, Ippolito DE, Kim D, Lyons KA, Ok HO, Patel RA, Petrov AN, Pryor KA, Qian X, Reigle L, Woods A, Wu JK, Zaller D, Zhang X, Zhu L, Weber AE, Thornberry NA.

Dipeptidyylipeptidaasi-IV-inhibitio on eräs lähestymistapa 2-tyypin diabeteksen hoidossa. DPP-IV kuuluu seriinipeptidaasien perheeseen ja siihen kuulu lepotilassa olevan solun proliinidipeptidaas (QPP), DPP8 ja DPP9. DPP-IV on inkretiinihormonien avainsäätelijä, mutta muiden perheenjäsenten funktio on ollut  tuntematon.

• Abstract Dipeptidyl peptidase (DPP)-IV inhibitors are a new approach to the treatment of type 2 diabetes. DPP-IV is a member of a family of serine peptidases that includes quiescent cell proline dipeptidase (QPP), DPP8, and DPP9; DPP-IV is a key regulator of incretin hormones, but the functions of other family members are unknown

Jotta voitiin määrittää selektiivisen DPP-IV inhibition merkitys diabeteksen hoidolle, tehtiin 2 viikon toxisuustutkimuksia ja akuutin toleranssin tutkimuksia koe-eläimellä ja testattiin DPP-IV-, DPP8/DPP9- tai QPP- entsyymien  selektiivisiä estäjiä.

• To determine the importance of selective DPP-IV inhibition for the treatment of diabetes, we tested selective inhibitors of DPP-IV, DPP8/DPP9, or QPP in 2-week rat toxicity studies and in acute dog tolerability studies.

Koe-eläimessä (rotilla) aiheutui DPP8/DPP9-inhibitiosta alopeciaa, trombosytopeniaa, retikulosytopeniaa, laajentunut perna, histopatologisia monielinmuutoksia ja mortaliteettia. Koirilla DPP8/9-estäjä aiheutti gastrointestinaalista toxisuutta. QPP-estäjä aiheutti retikulosytopeniaa vain rotilla, mutta mitään toxisuutta ei kummallakaan lajilla todettu selektiivisestä DPP-IV estosta.

• In rats, the DPP8/9 inhibitor produced alopecia, thrombocytopenia, reticulocytopenia, enlarged spleen, multiorgan histopathological changes, and mortality. In dogs, the DPP8/9 inhibitor produced gastrointestinal toxicity. The QPP inhibitor produced reticulocytopenia in rats only, and no toxicities were noted in either species for the selective DPP-IV inhibitor.

Havaittiin myös DPP8/9-estäjän heikentävän T-solujen aktivoitumisen ihmisessä in vitro-mallissa; Näissä mittauksissa selektiivinen DPP-IV-estäjä oli inaktiivisena.

• The DPP8/9 inhibitor was also shown to attenuate T-cell activation in human in vitro models; a selective DPP-IV inhibitor was inactive in these assays.

Lisäksi tutkijaryhmä havaitsi aiemmin aktiiveiksi immuunifunktiomalleissa raportoitujen DPP-IV-estäjien olevan vahvempia DPP8/9 inhibiittoreina.

Nämä tulokset viittaisivat siihen, että mahdollisten kliinisten kandidaattien selektiivisyyden mittaaminen saattaa olla tärkeää optimaalisen turvallisuusprofiilin takia, koska on kyse tällaisista uuden luokan antihyperglykemisistä vaikuttajista.

• Moreover, we found DPP-IV inhibitors that were previously reported to be active in models of immune function to be more potent inhibitors of DPP8/9. These results suggest that assessment of selectivity of potential clinical candidates may be important to an optimal safety profile for this new class of antihyperglycemic agents.

Kommentti: NYKYTILANNE. Näitä DPP4-estäjiä on nykyään (2015 jälkeen) käytössä ”inkretiinilääkkeinä”

 

”Det senaste tillskottet i den terapeutiska arsenalen är preparatet som påverkar inkretinsystemet, Glukagonlik peptid 1 (GLP-1- tästä asiasta kirjassa Diabetes typ 2. Läkartidningen Förlag AB 2015 . Sivulta 68.

Tässä kerrotaan miten GLP-1 on glukagonin kaltainen luonnollinen peptidi kehossa ja ehkä tärkein inkretiini, joka vaikuttaa lisäämällä insuliinin erittymistä solunsisäisessä vaiheessa (SU-valmisteiden vaikutuskohdan alapuolelta) ja vain glukoosiarvojen ollessa korkeita.

GLP-1 analogeja on tehty. GLP-1 analogeilla pitkäaikaissokeri laskee 1 %.

Entsyymiestäjä, DPP-4-estäjä taas estää luonnollisen GLP-1-peptidin liian nopean hajoamisen. Suun kautta annettuna tablettina DPP-4 estää entsyymiä dipeptidyylipeptidaasi-4 (DPP4), joka mm. hajoittaa luonnollista GLP1- peptidiä ja GLP-1- vaikutusaikaa kasvaa

Näillä GPP-4-estäjillä saadaan pitkäaikassokeri laskemaan 0,7%

GLP-1 analogeilla on mm. se haitta, että niistä tulee pahoinvointia Ne hidastavat mahan tyhjenemistä ja paino voi hieman laskea.

DPP-4 valmisteet eivät vaikuta painoon. Ne ovat hinnaltaan kalliita Niitten prioriteetti on vasta 10 Sosiaalihallituksen mukaan ja lääkitystä kombinoitaessa vasta kolmannessa vaiheesa tulee tämä valmistekin punnittavaksi. DPP-4 valmistetta voisi ajatella niillä obeeseilla potilailla, joilla olisi tarvetta jostain lisälääkkeestä, mutta jotka saavat hypoglykemioita suun kautta annetusta lisälääkkeestä (sulfonylureavalmisteesta) .

Näiden uusien ja kalliiden läkkeiden kanssa kehoitetaan arvioimaan tehoa 3-6 kuukauden päästä ja lopettamaan lääkitys, jos vaikutusta ei ole tai jos vaikutus on riittämätöntä. (Sivulta 68)

(Nyt 2017 olisi siis voitava odottaa tuloksia siitä, onko DPP4 estäjistä ollut käytännön hyötyä, esim  pitkäaikaissokerin hallintaan ja painon vakautumsieen). 

 

Päivitys 26..9. 2022

 Toistan tämän tekstin  2022 artikkelissa , jossa uusin tulokas  semaglutidi on tullut kysytyksi näissä GLP-1 lääkkeissä etujensa takia. Se on myös painoa laskeva. Ihan niin suosittu Suomessa, että loppuu apteekista syyskuussa 2022.