Betasolun endokannabinoidisysteemi (7) Endokannabinoidijärjestelmään kuuluvat entsyymit

Diabetes Obes Metab. 2016 Jun;18(6):549-57. doi: 10.1111/dom.12646. Epub 2016 Mar 31.  Betasolufunktioiden endokannabinoidisäätely: sovellutusta glykemiseen kontrolliin ja diabetekseen

 LÄHDE: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5045244/

Betasolun endokannabinoidijärjestelmä (7) BLOGIIN “Glukoosi” 22.6. 2017

Jatkoa...

Endokannabinoidijärjestelmän sijainti solussa ja toiminta endokriinisessä haimassa (7)

Endokannabinoidien biosynteesi ja niitä metabolisoivat entsyymit

Endocannabinoid Biosynthetic and Metabolizing Enzymes

On dokumentoitu haimasaarekkeista myös endokannabinoidien biosynteesiin ja hajoamiseen osallistuvaa entsyymikoneistoa:
Bermudez Silva et aliae raportoit ihmisen isoloiduista haimasaarekkeista seuraavien entsyymien läsnäoloa: DAGLalfa, DAGLbeta, MAGL ja FAAH, mutta NAPE-PLD entsyymiä he havaitsivat vain minimaalisia määriä - kuitenkin entsyymien paikallistuminen betasoluihin määriteltiin vain FAAH- entsyymistä.
Eräistä insulinomasoluista on raportoitu molempien, sekä anandamidin (AEA)  että 2-AG.n biosynteesiin ja hajoamiseen osallistuvien avainentsyymien ilmenemää.
Samoin ihmisen ja hiiren isoloiduista haimasaarekkeista on havaittu pelkästään betasoluista NAPE-PLD, DAGLalfa ja FAAH, kun taas sekä alfa- että betasoluissa havaittiin  esiintyvän  MAGL.

• The presence in the pancreatic islets of the enzymatic machinery involved in the biosynthesis and degradation of endocannabinoids has also been documented.
  
• Bermudez-Silva et al. reported the presence of DAGLα, DAGLβ, MAGL and FAAH in isolated human islets, with minimal to no expression of NAPE-PLD, although the localization of the enzymes to β-cells has only been determined for FAAH [72].
  
• RIN-m5F rat insulinoma cells were reported to express all of the key enzymes involved the biosynthesis and degradation of AEA and 2-AG [57].
  
• Similarly, in mouse and human isolated islets, NAPE-PLD, DAGLα and FAAH were detected predominantly in β-cells [64], whereas MAGL was present both in α-cells and β-cells [64,65].
  

Eräistä insulinomasoluista tuottuneiden endokannabinoidien määrä lisääntyi korkeissa glukoosipitoisuuksissa ja sitä lisääntymää inhiboi insuliini ja tämä saattaakin olla yhtenä mekanismina metabolisessa oireyhtymässä ja sen komplikaatioissa  kuten diabeteksessa) esiintyvän kohonneen endokannabinoidisen ”tonuksen” taustalla.

Glukoosin kyky kohottaa endokannabinoidien tuotantoa on dokumentoitu hiiren ja ihmisen isoloiduista haimasaarekkeista.

 MAGL ilmenee myös toisissa tutkituissa hiiren insulinomasoluissa ja niissä MAGL- entsyymin farmakologinen esto (tarkoituksena kohottaa endogeenisen 2-AG:n pitoisuuksia) johti kohonneeseen solunsisäiseen kalsiumiin sekä  insuliinin eritykseen.

 Samanlaisia vaikutuksia saatiin kehkeytymään exogeeneillä CB1R ja CB2R- agoneisteilla (myötävaikuttajilla).

• The amount of endocannabinoids produced by RIN-m5F cells was increased by high glucose concentrations and this increase was inhibited by insulin [57], which may be one of the mechanisms underlying the increased endocannabinoid ‘tone’ in metabolic syndrome and its complications, including diabetes [11,58].
• The ability of glucose to increase endocannabinoid production was also documented in mouse and human isolated islets [64]. MAGL is also expressed in MIN6 mouse insulinoma cells where its pharmacological blockade, aimed to increase endogenous 2-AG levels, resulted in increased Ca²⁺_i and insulin secretion [65], and similar effects could be elicited by exogenous CB₁R andCB₂R agonists [76].

MAGL entsyymin estäminen johti myös lisääntyneeseen insuliinin ja glukagonin eritykseen ihmisen isoloiduista haimasaarekkeista koeputkessa ( in vitro)- mikä viittaisi endogeenisen 2-AG-endokannabinoidin tärkeään osuuteen sekä betasolu- että alfasolussafunktiossa.

Kaiken kaikkiaan nämä tutkimukset ovat selvittäneet funktionaalisen endokannabinoidijärjestelmän olevan olemassa haimasaarekkeissa- mutta endokannabinoidien ja kannabinoidireseptorien aktivaation vaikutukset alavirran signalointiin ja insuliinin  vapautumiseen on edelleen hämärän peitossa.

• MAGL inhibition also resulted in increased insulin and glucagon secretion from human isolated islets in vitro, suggesting an important role of endogenous 2-AG in both β-cell and α-cell function [65].
• Overall, these studies have revealed the presence of a functional ECS in pancreatic islets, however, the effects of endocannabinoids and cannabinoid receptor activation on downstream signalling and on insulin release still remain unclear.

Kertauksena tässä kappaleessa mainittujen lyhennösten merkityksiä

FAAH, Fatty acid amide hydrolase , rasvahappoamidihydrolaasi

NAPE-PLD, NAPE-specific phospholipase D; NAPE-spesifinen fosfolipaasi D

NAPE arachidonoyl phosphatidylethanolamine , arakidonyylikefaliini

PE = Fosfatidylethanolamine (kefaliini, yleinen solukalvon fosfolipidi)

DAG, Diacylglycerol ( glyceroli, jossa on 1 OH-ryhmä kaksi rasvahapporyhmää)

DAGL Diacylglycerol lipase, DAG-lipaasi

DAGLalfa, DAG lipaasi alfa

DAGLbeta, DAG lipaasi beta

MAGL , Monoglyceride lipase, MAG-lipaasi

MAG, Monoacylglyseroli (glyseroli jossa on 2 OH ryhmää ja yksi rasvahappo)

2-AG, sn2 -arakidonyyliglyseroli ( glyserolin 2n hiilessä on arakidonihappo)

AEA, arakidonyylietanolamidi

• Kertaus: ” AEA and 2-AG are generated on demand from membrane phospholipid precursors via multiple, parallel biosynthetic pathways [30]. AEA is generated from its immediate precursor N-arachidonoyl phosphatidylethanolamine (NAPE), mainly via cleavage by a NAPE-specific phospholipase D (NAPE-PLD), whereas 2-AG is derived from diacylglycerol (DAG) via cleavage by DAG-lipases (DAGLα or DAGLβ).
•  
  ”Endocannabinoid action is terminated by metabolic degradation of the ligand, AEA being degraded by fatty acid amide hydrolase (FAAH) [33], whereas 2-AG is preferentially metabolized by monoglyceride lipase (MAGL) [34]”.
  .