Glukoosi

tisdag 29 november 2016

SGLT2 geeni ja proteiini (2015). SGLT2-estäjä (2016)

SLC5A2 solute carrier family 5 member 2 [ Homo sapiens (human) ]

Gene ID: 6524, updated on 6-Nov-2016

Summary

Official Symbol

SLC5A2provided by HGNC

Official Full Name

solute carrier family 5 member 2 provided by HGNC

Gene type

protein coding

Organism

Homo sapiens

Also known as

SGLT2

Summary

This gene encodes a member of the sodium glucose cotransporter family which are sodium-dependent glucose transport proteins. The encoded protein is the major cotransporter involved in glucose reabsorption in the kidney. Mutations in this gene are associated with renal glucosuria. Two transcript variants, one protein-coding and one not, have been found for this gene. [provided by RefSeq, Feb 2015]

Suomennosta:
Tämä geeni SLC5A2 eli SGLT2 on natrium -glukoosi yhteiskuljettajaperheen jäsen, jossa glukoosinkuljettajaproteiini on riippuvainen natriumista. Koodautunut proteiini on pääkuljettajia ja toimii munuaisissa absorboiden glukoosia takaisin kehoon. Tämän geenin mutaatiot liittyvät munuaisperäiseen glukosuriaan. Tästä geenistä on olemassa kaksi transkriptivarianttia, toinen koodaa proteiinia, toinen ei. Tiedot helmikuulta 2015.
Geenin sijainti ihmisellä: Kromosomi16p11.2

SGLT2-estäjä (kuten empagliflozin Jardiance*)

Tämän SGLT2 -glukoosinkuljettajan estäjälääkettä on alettu käyttää diabeteksen (T2DM) hoidossa. koska on havaittu tämän kuljettajan vastaavan 90- prosenttisesti takaisinabsorboidusta sokerista munuaisissa. Periaatetta valaistaan videofilmillä. ( Useitakin on netissä tarjolla)
http://www.pace-cme.org/d/1483/the-mechanism-of-sglt2-inhibition-in-glucose-control

Empagliflozin

Kemiskt namn:

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-kloro-3-[[4-[(3S)-oxolan-3-yl]oxifenyl]metyl]fenyl]-6-(hydroximetyl)oxan-3,4,5-triol

PubMed haku "Gene SGLT", human ( 5 vastausta)

( En tiedä miksi CD14 ryhmittyy tähän)

Search results

Items: 5

Showing Current items.

Name/Gene ID	Description	Location	Aliases	MIM
Select item 929 CD14 ID: 929	CD14 molecule [Homo sapiens (human)]	Chromosome 5, NC_000005.10 (140631728..140633701, complement)		158120
Select item 6523 SLC5A1 ID: 6523	solute carrier family 5 member 1 [Homo sapiens (human)]	Chromosome 22, NC_000022.11 (32043032..32113029)	D22S675, NAGT, SGLT1	182380
Select item 6524 SLC5A2 ID: 6524	solute carrier family 5 member 2 [Homo sapiens (human)]	Chromosome 16, NC_000016.10 (31482535..31490770)	SGLT2	182381
Select item 6527 SLC5A4 ID: 6527	solute carrier family 5 member 4 [Homo sapiens (human)]	Chromosome 22, NC_000022.11 (32218423..32355057, complement)	DJ90G24.4, SAAT1, SGLT3
Select item 125206 SLC5A10 ID: 125206	solute carrier family 5 member 10 [Homo sapiens (human)]	Chromosome 17, NC_000017.11 (18950676..19020691)	SGLT-5, SGLT5

Tabular
Sort by Relevance
SGLT1 on sama geeni kuin toiselta nimeltä SLC5A1(solute carrier family member 1 ) tai NAGT. Sijainti Kromosomi22q12.3.
SGLT2 on sama geeni kuin SLC5A2 (solutge carrier family member 2) . Sijaitsee kormosomissa 16p11.2.
SGLT5 on sama kuin SGLT-5 ja geeni SLC5A10 (solute carrier family member 10)
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/125206 Tämä on kromosomissa 17p11.2.

Otan muistiin SGLT3 artikkeleita:
SGLT3 on geeni SLC5A4 tai SAAT1 ja sijaitsee kromosomissa 22q12.3.

SGLT ja GLUT perheet (2011)

Ihmisen natrium-glukoosi-kuljettajien biologiasta.
LÄHDE:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21527736

2011 Apr;91(2):733-94. doi: 10.1152/physrev.00055.2009. Biology of human sodium glucose transporters. Wright EM¹, Loo DD, Hirayama BA.

Abstraktin suomennosta

Kehon glukoosihomeostaasiin osallistuu kahdenlaisia glukoosinkuljettajia: "UNIPORTERS" jotka ovat kiihdyttäviä kuljettajia (GLUT-perhe) ja "SYMPORTERS", jotka ovat aktiiveja kulejttajia (SGLT-perhe)

Energian tähän aktiiviin glukoosinkuljetukseen antaa kalvojen välinen natriumgradientti. Tämä natriumjonin ja glukoosin samanaikaiskuljetuksen (" symporter") oletuksen esitti vuonna 1960 Crane. Vuonna 1987 kloonattiin SGLT1 geeni ja sen jälkeen on tapahtunut edistystä molekyylibiologian, biokemian, biofysiikan ja rakenteen selvityksen edistystä SGLT- geeninenkin suhteen. Ihmisen SGLT-geeniperheessä oli (vuonna 2011) 12 jäsentä ja niissä oli sokereiden, anionien, vitamiinien ja lyhytketjuisten (SCFA) rasvahappojen ko-transporttereita (symporter), yhteiskuljettajia.

Otsikon artikkelissa annetaan näistä edistymisistä katsaus.

SGLT-proteiinit kuuluvat rakenteellisesti kalvoproteiinien luokkaan ja ne koodautuvat geeniperheistä jotka eivät ole toisilleen sukua,Ne ovat "antiporter" ja natrium jonin ja vetyjonin "symporter" kuljettajia. Tässä luokassa on yhteistä atomitason arkkitehtuuri ja kuljetusmekanismi. SGLT- proteiinit toimivat myös veden (H2O) ja urean kanavina , glukoosin sensoreina ja kytkeytyneenä veden & urean kuljettajana

Kirjoittajat käsittelevät myös SGLT proteiinien fysiologiaa ja patofysiologiaa kuten glukoosi-galaktoosi-malabsorptiota ja munuaisen glykosuriaa ja raportoivat lyhyesti uusista diabetesterapioista joissa kohteena ovat nämä SGLT-proteiinit.

Abstract There are two classes of glucose transporters involved in glucose homeostasis in the body, the facilitated transporters or uniporters (GLUTs) and the active transporters or symporters (SGLTs). The energy for active glucose transport is provided by the sodium gradient across the cell membrane, the Na(+) glucose cotransport hypothesis first proposed in 1960 by Crane. Since the cloning of SGLT1 in 1987, there have been advances in the genetics, molecular biology, biochemistry, biophysics, and structure of SGLTs. There are 12 members of the human SGLT (SLC5) gene family, including cotransporters for sugars, anions, vitamins, and short-chain fatty acids.
Here we give a personal review of these advances. The SGLTs belong to a structural class of membrane proteins from unrelated gene families of antiporters and Na(+) and H(+) symporters. This class shares a common atomic architecture and a common transport mechanism. SGLTs also function as water and urea channels, glucose sensors, and coupled-water and urea transporters. We also discuss the physiology and pathophysiology of SGLTs, e.g., glucose galactose malabsorption and familial renal glycosuria, and briefly report on targeting of SGLTs for new therapies for diabetes.

PMID:: 21527736
DOI:: 10.1152/physrev.00055.2009

[PubMed - indexed for MEDLINE]

Free full text

Kaksi glukoosin kuljettajaperhettä SGLT ja GLUT (2004)

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15449578

2004 Sep-Oct;28(5):364-71.

The glucose transporter families SGLT and GLUT: molecular basis of normal and aberrant function.

Scheepers A¹, Joost HG, Schürmann A.

Tiivistelmän suomennosta, Abstract

Glukoosisokeri menee eukaryoottisiin soluihin kahden eri tyyppisen kalvoon liittyneen proteiinikuljettajaperheen välityksellä. Toinen on SGLT, natriumjoniin ( sodium) kytkeytynyt glukoosinkuljettaja ja toinen on GLUT, glukoosin kuljetuksen kiihdyttäjä.
Vuonna 2004 lueteltiin vain kolme SGLT jäsentä ja niistä SGLT1 ja SGLT2 toimivat glukoosin kuljettajina ja SGLT3-tyyppi katsottiin glukoosin sensoriksi. Sensijaan niihin aikoihin tunnettiin 14 GLUT-perheen jäsentä ja ne näyttivät katalysoivan glukoosin kuljetusta. Eri isoformit ilmensivät erilaista substraattispesifisyyttä, erilaisia kineettisiä piirteitä ja ilmenemiskirjoja suoden täten kudoksien spesifisen sopeutumisen glukoosin saantiin geeniexpression säätelyllä. Lisäksi muutamat kuljettajista ( kuten GLUT4 ja GLUT8) säätyivät subsellulaarisesta jakautumasta.
Eräät isotyypit (kuten GLUT2) glukoosin sisäänkuljetuksen ohella näyttävät osallistuvan haiman beetasolun ja muiden solujen glukoosia tunnistavaan järjestelmään, joten sillä on osuutta hormonaalisessa ja neuraalisessa kontrollissa. Koe-eläintutkimusten avulla on osoitettu eräiden isotyyppien (GLUT1 , GLUT2, GLUT4) fysiologisia funktioita.
Usea sokeriaineenvaihdunnan synnynnäinen vika aiheutuu poikkeavuuksista näiden kuljettajaproteiinien geeneissä ( esim glukoosi-galaktoosi malabsorptiosyndroma, Geeni SGLT1) (Glukoosinkuljettajan GLUT1 vajeoireyhtymä) (GLUT2 oireyhtymä Fanconi-Bickel syndroma)
Lisäksi GLUT4 kuljettajan vikatoiminnasta tai vikasäädöstä näyttää johtuvan insuliiniresistenssin oireyhtymää

Glucose enters eucaryotic cells via 2 different types of membrane associated carrier proteins, the Na+-coupled glucose transporters (SGLT) and glucose transporter facilitators (GLUT). Three members of the SGLT family function as sugar transporters (SGLT1 and SGLT2) or sensors (SGLT3). The human GLUT family consists of 14 members, of which 11 have been shown to catalyze sugar transport. The individual isotypes exhibit different substrate specificity, kinetic characteristics, and expression profiles, thereby allowing a tissue-specific adaptation of glucose uptake through regulation of their gene expression. Furthermore, some transporters (eg, GLUT4 and GLUT8) are regulated by their subcellular distribution.
In addition to catalyzing glucose entry into cells, some isotypes (eg, GLUT2) seem to be involved in the mechanisms of glucosensing of pancreatic beta-cells, neuronal, or other cells, thereby playing a major role in the hormonal and neural control. Targeted disruption in mice has helped to elucidate the physiologic function of some isotypes (GLUT1, GLUT2, GLUT4).
Furthermore, several congenital defects of sugar metabolism are caused by aberrant transporter genes (eg, the glucose-galactose malabsorption syndrome, SGLT1; the glucose transporter 1 deficiency syndrome; and the Fanconi-Bickel syndrome, GLUT2). In addition, a malfunction of glucose transporter expression or regulation (GLUT4) appears to contribute to the insulin resistance syndrome.

Uusi strategia diabeteksen hoidossa: SGLT järjestelmän hyödynnys

Mikä ensiksi tulee tässä mieleeni: miten valmiste suhtautuu myo-inositolin saantiin, koska glukoosi ja myo-inositoli kilpailevat keskenään soluun pääsystä kehossa. ja inositolirengasta täytyy saada kehoon myös. Sen saantitarve ei ole edes määritelty ja nyt jos se vielä poistuu ilman tarpeen määritystä, niin ollaan menty ojasta allikkoon pitkäaikaisperspektiivissä. Löysin taulukon tästä lähteestä. Siinä lueteltiin SGLT-perheen jäsenet:

Ko-transporteerit . niiden substraatit ja kudosjakaumat.

SGLT1: Substraatit glukoosi, galaktoosi. Sijainnit: suoli, trakea, munuainen, sydän, aivo, testis, prostata.

SGLT2: Substraatti glukoosi. Jakauma: munuainen, aivo, maksa, kilpirauhanen, lihas, sydän.

SGLT4: Substraatti glukoosi, mannoosi. Jakauma: suoli, munuainen, maksa,aivo, keuhko, ruokatorvi, uterus, haima.

SGLT5: Substraatti: ei tiedetä. Kudosjakauma: munuainen.

SGLT6: Substraatti: glukoosi, myo-inositoli. jakauma: Aivo, munuainen, suoli.

SMIT1. Substraatti: glukoosi, myo-inositoli. Jakauma: Aivo, sydän, munuainen, keuhko.

Viimeinen lääkärilehti esitti näistä SGLT2- estäjistä valmisteen empagliflozin.

Alla kerrotaan useista muista glifloziineista hyvä diakuvasarja.

[PDF]New therapeutic options: SGLT2 inhibitors

www.diabetes.or.kr/new_workshop/.../s15_1o.pdf

Clinical studies of SGLT2 inhibitors. 2. Sodium glucose ... Glucose, myo-inositol. Brain ... No further clinical development due to non-selectivity (SGLT1 inhibition) ...

Kts. Artikkeli SGLT2-estäjät

måndag 28 november 2016

Bradykiniinin ja P-substanssin pilkkoutuminen

http://hyper.ahajournals.org/content/51/1/141
SP eli P-substanssi on peptidi (1-11) ja Bradykiniini on peptidi (1-9). Molemmat peptidit endogeenisti hajotessaan käyttävät entsyymejä ACE ja DPP4 sekä NEP.

DPP4 hajoittaa myös lisäksi inkretiinejä kuten glukoosista riippuvaa gastrista insulinotrooppista peptidiä (GIP) ja glukagonin kaltaista peptidiä 1 (GLP-1). Kliiniset tutkimukset DPP4 - inhibitiosta viittaavat siihen, että tämän luokan lääkkeet vaikuttavat glykemiseen kontrolliin 2-tyypin diabetes mellituksessa. Mutta jos DPP4 inhibiittoria käytetään samanaikaisesti ACEI-ryhmän lääkkeen kanssa , voi riski ACEI- lääkekeseen assosioituvasta angioödemasta nousta

söndag 20 november 2016

Adiposyyteistä

ADIPOSYYTTI ja rasvatyypit

Daniel Nilssonin väitöskirjan kappaleesta The Adipocytes sivulta 4- 5 suomennosta:

”Rasvakudos on hyvin heterogeenistä. mitä paikallistumiseen, toimintaan ja morfologiaan tulee. Alunalkujaan ajateltiin, että rasvakudos on inerttiä kudosta, mutta nyt on käynyt ilmi, että rasvasolut (adiposyytit) kykenevät muuhunkin kuin vain varastoimaan triglyseridejä (TG, neutraalirasvaa) sellaisia jaksoja varten, kun ruokaa on vähemmän saatavilla ( paasto, nälkätila). Lisäksi adiposyytit eivät ole samanlaisia kehon joka kohdassa, vaan niitä on tunnistettu vähintään kolmea eri tyyppiä.

Klassiset rasvasolut , valkoiset adiposyytit, esiintyvät kehossa runsaiten. Aterian jälkeen anabolinen hormoni insuliini indusoi valkoiset rasvasolut ottamaan vastaan ja varastoimaan energiaa yksinkertaisiin, laajoihin lipidipisaroihinsa. Nälkätilan aikana varastoitunutta energiaa voi vapautua vapaina rasvahappoina (FFA, Free Fatty Acids) lipolyysi -nimisessä prosessissa ja sitä indusoi pääasiallisesti katekoliaminit adrenaliini (epinephrine) ja noradrenaliini ( norepinephrine).

Adiposyytti on osoittanut voivansa myös signaloida aineenvaihdunnan tilastaan useiden erittämiensä tekijöiden avulla, kuten leptiini- ja adiponektiini-nimisillä peptideillä sekä parakriinisesti että endokriinisesti. Rasvakudos saattaa erittää useita muitakin faktoreita kuten sytokiinejä, kasvutekijöitä, angiogeenisiä tekijöitä, mutta monet näistä tekijöistä erittyvät muistakin kuin adiposyyteistä strooma-verisuoni aitiossa kuten immuunisoluista ja verisuoniston soluista.

Ruskeat adiposyytit ovat toinen tyyppi rasvasoluja ja niitä havaitaan ruskeassa rasvakudoksessa. Sellaista on jyrsijöitten rasvakudoksessa, talviunta nukkuvissa eläimissä ja vastasyntyneessä ihmisen vauvassa. Ruskea rasvakudos varastoi lipidejä useissa pienissä lipidipisaroissa. Mutta mikä tärkeää ruskeat rasvasolut pystyvät konsumoimaan (muutamaan suoraan lämmöksi) tätä rasvaa ja siten generoimaan suoraan lämpöä vasteena adrenergiseen stimulukseen. Tämän prosessin tekee irti kytkevä proteiini 1 ( uncoupling protein I, UCP1), kun se kytkee irti oksidatiivisen fosforylaation aikana muodostuneen protonigradientin mitokondrian sisäkalvossa, niin että rasvahapoista normaalisti tuleva energia ei varastoidukaan ATP-paketteihin, vaan vapautuu heti lämpönä - rasvahappojen kustannuksella. Imettäväisille tällainen vilunväreittä tapahtuva termogeneesi kehon lämmön ylläpidossa on ollut evolutionaalinen etu neonataalivaiheessa ja kylmän miljöön asuttamisessa. Näihin asti on pidetty ruskean rasvakudoksen puuttuvan aikuisilta ihmisiltä enemmässä tai vähemmässä määrin ".

(Huom. esimsairaudessa, kuumeessa eri tekijöiden vaikutuksesta tapahtuu oksidatiivisen fosforylaation irtikytkentää kehossa muissakin soluissa ja ATP-paketteja purkaantuu myös lämmöksi).

Uusi löytö: beiget adiposyytit

"Kuitenkin terveiltä aikuisilta on aika äskettäin havaittu metabolisesti aktiivista ja UCP1-positiivista rasvakudosta supraklavikulaarisesta alueesta ( solisluukuopasta). Vaikka tämä kudos oli UCP1-positiivista kuten ruskea rasva, se osoittautui kuitenkin vastasyntyneitten ja jyrsijöiden klassisesta ruskeasta rasvakudoksesta poikkeavaksi. Näiden rasvavarastojen adiposyytit nimettiin beigeiksi adiposyyteiksi- molemmista ennen tunnentuista adiposyyteistä eroaviksi. Beigeillä adiposyyteillä näytti olevan piirteitä sekä valkoisista että ruskeista adiposyyteistä. Ne pystyvät varastoimaan lipidejä unilokulaarisiin ( yksilokeroisiin) rasvapisaroihin kuten valkoisetkin rasvasolut, mutta adrenergisestä stimulaatiosta indusoituu UCP1-ilmenemää ja aktiivisuutta ja nämä lipidit konsumoituvat (kuluvat lämmöksi) presiis samalla tavalla kuin ruskeissa adiposyyteissä. On vielä selvitettävä, mistä nämä beiget rasvasolut ovoat peräisin."

(beige: suomalainen lausuu beessi, mutta kirjoittaa beige).

"Hiiren geneettisistä solulinjojen tutkimuksista on käynyt ilmi, että UCP1-positiiviisia beigejä adiposyytejä on nivuksissa tai perigonadaalisesti (sukupuolirauhasten ympärillä) esiintyvässä valkoisessa rasvakudoksessa eivätkä ne ole samaa solulinjaa kuin ruskeat adiposyytit. Eikä sillä hyvä, vaan nykyiset löydöt viittaavat vieläpä siihen, että beigejäkin adiposyyttejä on kahta eri tyyppiä, koska retroperitoneaalisessa ( vatsaontelon takatilan) valkoisessa rasvakudoksessa esiintyvät beiget solut olivatkin ruskean adiposyytin linjasta peräisin. Paljon huomiota on herättänyt lihavuuden vastaisessa taistelussa mahdollisuus saada aikaan valkoisten rasvasolujen beigeytyminen, (The beiging") siis beigeiden adiposyyttien aktiivisuuden ja niiden energian lämpönä haihduttamisen lisääminen."

Käännöstä 20.11. 2016

Lähde:

Daniel Nilsson. The ADIPOCYTES. In: Forkhead genes in adipocytes and podocytes. (2016). s. 4-5.