Diabetesta vastaan ei lie mahdollista rokottautua

Ingen effekt av diabetesvaccin

kertoo Ruotsin lääkärilehti, siis että diabatesrokotteesta ei ole näyttänyt olevan hyötyä.

http://www.lakartidningen.se/07engine.php?articleId=18059

Rokote perustuu glutamiinihappodekarboksyklaasi (GAD65) -entsyymiproteiiniin, jota esiintyy haiman betasoluissa. Tämä entsyymiproteiini löytyi 1980-luvulla vuonna ja sitä pidetään diabeteksen merkkiaineena, koska veressä kiertävät GAD-vasta-aineet voidaan assosioida beta-soluja tuhoavaan autoimmuuniseen hyökkäykseen ( Betasolu kuten aivojen harmaat neuronitkin käyttävät GLU- GABA- järjestelmää, jossa excitatoriesta glutamiinihaposta dekarboksylaatiossa tuottuu GABA, inhibitorinen välittäjäaine). Sitten todettiin että veressäkiertävät GAD -vasta-aineet eivät ole ainoastaan indikaatori, vaan niillä on osuutta myös taudin pahenemiseen. Arveltiin, että GAD- rokotteella voitaisiin tässä saada jotain etua aikaan. Toistaiseksi ei ole saaatu edullisia tuloksia. ( Itse asiassa, omana mielipiteenä luulen, että tilanne voi vielä tulla pahemmaksikin jos tuodaan uutta reaktioproteiinia tuohon erittäin sofistiseen infrastruktuuriseen kohtaan, missä pitäisi integroitu muunnos excitaation ja inhibition kesken tapahtua. Ja sitä paitsi sama entsyymi toimii myös harmaissa aivosoluissa. Itse asiassa olen sitä mieltä että suoranaisia glutamiinilähteitä pitäisi vähentää ravinnosta, jotta saadaan jonkinlainen relevantti mahdollisuus GLN-GLU-GABA syklille ( Se on neuronin ja betasolun ON- OFF- " johtorata", jota minimaalisempaa järjestelmää ei ole . Ihmiskunnan ravinnon proteiinien tasapainon tarkennus pitäisi tehdä. Nykyisellään ravinto on hyvin suuresti glutamiinipitoista modernin viljan takia. GLN- altaaseen lisäksihän tulee myös suuri endogeeninen glutamiinituotanto jäännöstypestä. Endogeeninen tuotto ei tosiaankaan tee essentiellejä aminohappoja siinä suuressa määrässä kuten glutamiinia. Paradigma proteiinintarpeesta voi olla jollain tavalla vinoutunut./LB).

Sitaatti:

Anders Hansen, leg läkare, frilansjournalist

I New England Journal of Medicine presenteras en fas 3-studie på ett diabetesvaccin som utvecklats av ett svenskt företag. Resultatet är nedslående.

Vaccinet bygger på proteinet GAD65 (glutaminsyradekarboxylas), som uttrycks i de insulinproducerande betacellerna i pankreas. Proteinet upptäcktes på 1980-talet och användes först som en markör för diabetes, då antikroppar mot GAD i blodbanan kunde kopplas till det autoimmuna angrepp som förstör betacellerna och utlöser sjukdomen. Men forskning indikerade att GAD inte bara är en markör för diabetes utan att det även tycktes påverka utvecklingen av sjukdomen. Förhoppningen med ett GAD-vaccin var att det skulle kunna bromsa eller hindra det autoimmuna angreppet. Flera studier gjordes, däribland en fas 2-studie, med lovande resultat. Förhoppningarna inför den fas 3-studie som nu presenteras var mycket högt ställda, men de positiva resultaten har alltså inte kunnat verifieras.

Studien har bedrivits vid 63 kliniker i nio länder (Sverige, Finland, Frankrike, Tyskland, Italien, Holland, Slovenien, Spanien och Storbritannien). Totalt omfattar den 334 barn och ungdomar mellan 10 och 20 år med nylig debut av typ 1-diabetes och ett C-peptidvärde vid fasta på minst 0,3 ng per ml. Deltagarna vaccinerades inom tre månader efter sin diabetesdiagnos. Vaccinationen skedde vid två respektive fyra tillfällen, medan en kontrollgrupp gavs en verkningslös substans. Effekten mättes utifrån halterna av C-peptid. Resultaten kan sammanfattas med att man inte noterade någon effekt av vaccinet vad gäller C-peptidnivå vid mätning 15 månader efter vaccination, oavsett om det gavs vid två eller fyra tillfällen.

När resultaten av studien först blev kända under våren 2011 blev de mycket uppmärksammade, då det svenska bioteknikföretaget Diamyd, som utvecklat vaccinet, tappade 85 procent av sitt börsvärde på fyra miljarder kronor över en dag, ett av de största procentuella rasen för ett enskilt noterat företag i Stock­holmsbörsens historia. Kritik framfördes mot att företaget inte tillräckligt tydligt flaggat för de skyhöga risker som är förknippade med läkemedelsutveckling.

Ludvigsson J, et al. N Engl J Med. 2012;366:433-42.

Diabetesalan tutkimusten kärkiasioita

Sitaatti Ruotsin Lääkärilehdestä:

Tietyillä 1- tyypin diabetesta potevilla potilailla vaikuttaa olevan suojaa myöhäiskomplikaatioitten kehittymistä kohtaan ja tämä on usean tutkimuksen kiinnostava kohtio. Suojatekijöitä ollaan kartoittamassa:
http://www.lakartidningen.se/07engine.php?articleId=18063

Sitaatti: Vissa patienter tycks skyddade mot sena komplikationer – flera studier pågår

Kartläggning av skyddsfaktorer vid typ 1-diabetes har börjat

Valeriya Lyssenko, docent, forskare, Lund universitets diabetescentrum

Peter M Nilsson, professor, överläkare, Akutcentrum; båda institutionen för kliniska vetenskaper, Skånes universitetssjukhus, Malmö

---

Sammanfattat

Observationsstudier på patienter med långvarig typ 1-diabetes med sjukdomsduration mer än 50 år finns från England och USA men inte från Sverige. En sådan studie (PROLONG) har nyligen startat.

En kartläggning av skyddsfaktorer, såväl genetiska som icke-genetiska, vid långvarig typ 1-diabetes utan allvarliga kardiovaskulära eller renala komplikationer är angelägen.

Med hjälp av denna nya kunskap kan man förhoppningsvis utveckla nya mediciner eller terapier inriktade på mekanismer som skyddar mot allvarliga diabeteskomplikationer.

---

Diabetes mellitus uppträder i olika former (framför allt typ 1, typ 2, LADA [latent autoimmune diabetes in adults], MODY [maturity-onset diabetes of the young] etc) och med olika kardiovaskulära riskfaktorer, kliniska komplikationer och varierande behov av behandling. Det är välkänt att olika diabeteskomplikationer kan uppstå vid längre tids sjukdomsduration och ökad belastning av riskfaktorer som hyperglykemi, hypertoni, dys­­lipidemi och rökning. Exempel på dessa komplikationer är makrovaskulära skador i hjärt–kärlsy­stemet, men även mikrovaskulära skador i ögon, njurar och perifer cirkulation. Till detta kan komma skador inom nervsystem, såväl perifert som centralt, liksom i andra organsy­stem. I den moderna diabetesvården är det viktigt att kunna kartlägga graden av organpåverkan för att därigenom kunna anpassa behandlingsprofilen.

Genom en förbättrad diabetesvård kan dessa sena komplikationer i de flesta fall uppskjutas eller framgångsrikt behandlas, t ex genom tidig riskfaktorkontroll, kärlingrepp eller laserbehandling av ögonbottnar. Tyvärr är det dock fortfarande så att många patienter tvingas uppleva nedsatt hälsa och välbefinnande till följd av diabeteskomplikationer, vilka även förorsakar stora sjukvårds­kostnader.

Tröskel vid 30 års sjukdomsduration: Av särskilt intresse är det därför att försöka utforska vilka skyddsfaktorer som kan föreligga när vissa patienter med typ 1-diabetes inte drabbas av några större diabeteskomplikationer trots lång sjukdomsduration, kanske från tidig barndom. Tidigare forskning har visat att det kan finnas något av en tröskel­effekt vid cirka 30 års sjukdomsduration. De patienter som vid denna tidpunkt ännu inte utvecklat några mer påtagliga diabeteskomplikationer i hjärt–kärlsystem eller njurar, även om mindre förändringar kan föreligga t ex i ögonbottnar, är ofta relativt skyddade mot dessa komplikationer under ytterligare ett antal år, ja, till och med efter 50 års sjukdomsduration eller längre. Bland skyddsfaktorer som diskuterats finns bl a inflytandet av genetiska faktorer, effekter av gynn­sam läkemedelsbehandling eller livsstil – eller rent av en slumpfaktor.

Uppmärksammad översikt: I en uppmärksammad översikt i Dia­betologia 2009 tog författaren, den brittiske dia­betesexperten Edwin Gale, upp olika modeller för att förklara fenomenet, dvs hur vissa individer trots långvarig hyperglykemi av varierande grad ändå inte tycks drabbas av komplikationer [1]. Han kunde skilja på dem som fick komplikationer men överlevde (survivors), dem som hade ett långsamt förlopp men till slut utvecklade komplikationer (delayers) och dem som aldrig verkade utveckla komplikationer (escapers). Bland skyddande faktorer påtalades högt HDL-kolesterolvärde, måttligt insulinbehov och långlivade föräldrar som markör för ett gynnsamt genetiskt inflytande [1].

Svensk nystartad studie: I Sverige finns cirka 11 000 patienter med typ 1-diabetes och diabetesduration mer än 30 år. Cirka hälften av dem saknar tecken på någon mer omfattande diabeteskomplikation (hjärt–kärl­sjukdom, njursjukdom) enligt samkörningar som gjorts mellan Nationella ­diabetesregistret och Socialstyrelsens nationella register för morbiditet och mortalitet [Jan Cederholm, Nationella dia­betesregistret, Uppsala, pers medd; 2011]. Mot denna bakgrund har en svensk studie kallad PROLONG nyligen startat [2]. Syftet är att erbjuda screening och provtagning av patienter med mer än 30 års duration av typ 1-diabetes och som ännu inte drabbats av större kardiovaskulära komplikationer eller njurpåverkan. En genetisk kartläggning kommer att göras med exomsekvensering. Kontroller väljs bland liknande patienter men med tidigt uppträdande ­diabeteskomplikationer, bl a från lokala diabetesregister i Skåne. Ett samarbete har även inletts med en rad andra sjukhus i hela landet. I centrum står en kartläggning av skyddande genetiska mekanismer, men även undersökning av and­ra möjliga skyddande faktorer i behandling, livsstil eller social bakgrund. Studien beräknas ta minst 2 år att genomföra och stöds av ett anslag från Vetenskapsrådet 2011–2013.

Liknande studier pågår internationellt: Liknande material har börjat insamlas även internationellt, bl a i Storbritannien inom »Golden Years Cohort« [3] och i USA inom »Joslin 50-Year Medalist Study« [4], liksom i Skottland. Detta skulle kunna ge möjligheter till framtida internationella samarbeten. I Joslin 50-Year Medalist-studien har man nyligen rapporterat [4] att många av deras patienter trots 50 års diabetesduration saknade tecken på komplikation, t ex proliferativ diabetesretinopati (43 procent med komplikation), nefropati (86,9 procent), neuropati (39,4 procent) eller kardiovaskulär sjukdom (51,5 procent). Bland deltagarna utan proliferativ dia­betesretinopati (96 procent) under de första 17 sjukdomsåren fanns ingen riskökning för retinopati under det återstående sjukdomsförloppet upp till 50 år. Den glykemiska kontrollen vid undersökningstillfället eller under de senaste 15 åren var däremot inte relaterad till komplikationsrisk, vilket kanske kan förvåna.

Från en randomiserad interventionsstudie vid typ 1-­diabetes, Diabetes Control and Complications Trial (DCCT), vet man dock att intensifierad glyk­emisk kontroll med flerdosinsulin är av betydelse för att förhindra komplikationer och att dagens patienter har en bättre prognos än patienter för några decennier sedan.

Hopp om att hitta skyddande gener: Det finns riskgener som satts i samband med ökad risk för diabeteskomplikationer, t ex retinopati [5], men nu står hoppet till att kunna hitta även skyddande gener. Det kan möjligen vara så att dessa skyddande gener spelar en roll, framför allt vid interaktion med någon eller några miljöfaktorer, kanske via behandling eller livsstil. Förhoppningsvis kan PROLONG-studien [2] bidra till ökade kunskaper inom detta viktiga område. Från andra studier vet man dessutom att det kan finnas genetiska markörer som är associerade med långt liv i den icke-diabetiska populationen, varför även dessa bör undersökas vidare.

Tydlig ärftlig benägenhet: Det är påtagligt att diabetessjukdomens förlopp varierar hos olika individer och att förekomsten av komplikationer från hjärta–kärl, ögon och njurar uppskattas vara högre när flera medlemmar inom samma familj drabbas av sjukdomen. Det tyder på att det finns en tydlig ärftlig benägenhet i sjukdomens förlopp.

Vilka är de genetiska faktorer som ökar risken för diabeteskomplikationer? Tyvärr känner vi hittills endast en mindre del av dem. Bland vanliga va­rianter finns generna UNC13B, ELMO1, PLEKHH2, CNDP1 och CNDP2, som visats vara associerade med nefropati, medan variationer i generna VEGF och AKR1B1 förslagits vara associerade med utveckling av retinopati.

Studier av genetiska variationer som är associerade med hjärt–kärlsjukdomar vid diabetes pågår. Däremot saknas väsentligen kunskap om skyddande faktorer. Kronisk hyperglykemi kan inducera »metabolic memory«, dvs en bakomliggande faktor för progressiv utveckling av diabeteskomplikationer trots normaliserad glykemi, som »minne« av tidigare episoder av hyperglykemi.

Mycket talas om att epigenetiska förändringar kan ligga till grund för att förklara inflytandet av detta metabola minne.

Nyligen har FinnDiane-studien visat att variationer i gener som kodar för metylering av enzymet histonmetyltransferas (SETD7-, SUV39H1- och SUV39H2-metyltransferas) är associerade med en skyddande verkan mot uppkomst av diabetesretinopati, hjärt–kärlsjukdomar och möjligtvis nefropati [6].

Mot denna bakgrund förefaller det fullt möjligt att det verkligen kan finnas skyddande genetiska faktorer och inte bara avsaknad av riskgener i relation till förekomst av diabeteskomplikationer.

Det finns även genetiska markörer som är associerade med livslängd och kärlåldrande, bl a SIRT-1.

*

Potentiella bindningar eller jävsförhållanden: Inga uppgivna.

Referenser
1. Gale EA. How to survive diabetes. Diabetologia. 2009;52:559-67.

2. Ajanki T. Varför slipper en del diabetiker komplikationer? Diabetesportalen.se. 21 jan 2011. http://diabetesportalen.se/arkiv-foer-nyheter/varfoer-slipper-en-del-diabetiker-komplikationer

3. Bain SC, Gill GV, Dyer PH, et al. Characteristics of type 1 diabetes of over 50 years duration (the Golden Years Cohort). Diabet Med. 2003;20:808-11.

4. Sun JK, Keenan HA, Cavallerano JD, et al. Protection from retinopathy and other complications in patients with type 1 diabetes of extreme duration: the Joslin 50-Year Medalist Study. Diabetes Care. 2011;34:968-74.

5. Abhary S, Hewitt AW, Burdon KP, et al. A sys-tematic meta-analysis of genetic association stud-ies for diabetic retinopathy. Diabetes. 2009;58:2137-47.

6. Syreeni A, El-Osta A, Forsblom C, et al; FinnDiane Study Group. Genetic examination of SETD7 and SUV39H1/H2 methyltransferases and the risk of diabetes complications in patients with type 1 diabetes. Diabetes. 2011;60:3073-80.

Sepelvaltimotauti ja diabetes

On tullut uusi väitöskirja asiasta.
Petur Petursson. Aspects of abnormal glucose regulation in various manifestation of coronary artery disease. ISBN 978-91-628-8418-5.
Tutkija on havainnut sepelvaltimotaudin takia sairaalaan otetuilla potilailla ilmenevän hyperglykemia tilan korreloivan sepelvaltimotautin ennusteeseen.
Jos sairaalaanottaessa akuuttia koronaarista oiretta potevan henkilön verensokeri on yli 9,4 mmol/L- niin aivan riippumatta siitä onko hänellä diagnostisoitua diabetestä vai ei, niin tämä tekijä vaikuttaa sekä 30 - päivän mortaliteettiin että myöhäiseen mortaliteettiin itsenäisenä ennustetekijänä.
Tällaista havaittua kohonnutta verensokeria sanotaan hyperglykemiaksi.

Jos henkilöitten verensokeria seurataan 2,5 vuotta niin heillä nousee diabeteksen prevalenssi 5 %sta 24 %:iin, jos sairaalaan tullessa otetut plasman verensokeriarvot nousevat alle 6.1 mmol/L tasosta P-gluc arvoon 7.0 mmol/L tai sitä korkeampiin lukemiin.

Prediabeteksella katsotaan olevan kaksi eri tilaa.
IFG ( impaired fasting glycemia) - tässä tilassa verensokerin korkeat arvot eivät normalisoidu (palaudu) ja laske tavalliseen tapaan paaston aikana.
IGT ( Impaired glucose tolerance). Tämä on alentunut sokerin sieto.
Näitä voi myös esiintyä kombinoituina prediabeteksessa.

Varsinainen diabeteksen prevalenssi (esiintyminen) maailmassa vuonna 1980 oli 153 miljoonaa diabeetikkoa. Tästä diabetes alkoi epidemisesti lisääntyä ja vuonna 2008 oli diabeetikkoja 347 miljoonaa. Ruotsin tilanne heijastaa myös tätä suuntausta. 50 % diabeetikoista katsotaan olevan diagnosoimattomia.

Diabeteksen kriteerirajat eroavat hieman WHO:n ja ADA.n mukaan muutamissa kohdin.Kirjassa esitetään tästä taulukko.

Diabetes mellitus diagnoosi tehdään jos FPG ( paasto-plasmaglukoosi) on 7.0mmol/l
tai sen yli (WHO ja ADA)
Toinen kriteeri on 2-tunnin verensokeriarvot glukoosirasituksessa. Arvot jotka ovat 11.1 mmol/l tai yli ovat diabeettisia.
Kolmas diabeteksen heijastaja on pitkäaikaissokeri HbA1c joka on yli 6,5 % ( 48 mmol/mol).

IGT ( Alentunut glukoosin sieto)
WHO:n mukaan tässä toimii rajana plasman paastoglukoosin arvo alle 7.0 ja 3 tunnin sokerirasituksen jälkeinen plasmansokerin arvo joka on yli tai yhtä suuri kuin 7.8mmol/l ja alle 11.1 mmol/l.
(ADA käyttää tässä vain 2t sokerirasituksen arvoja).

IFG (huonosti normalisoituva paastosokeri)
WHO:n mukaan tätä aluetta ovat plasman paastosokeriarvot jotka ovat yli 6.1 mmol/L ja alle 7.0 mmol/L.
ADA antaa tiukemman kriteerin. Tätä aluetta ovat plasman paastosokeriarvot, jotka ovat 5.6 tai sen yli mmol/L ja alle 7.0 mmol/L.

Verensokerinottotekniikalla on merkitystä. Plasman sokerit ovat 11% korkeammat kuin verensokerit, mutta tämä ero ei ole konstantti. Eroa on myös valtimo ja laskimoveren sokerin kesken.

WHO antaa tästä seuraavia viitteitä.
Diabetes mellitus:
FPG ( Fasting plasma glucose)
P-Glukoosina ilmaisten 7.0 mmol/L tai sen yli.
Laskimoveren B-glukoosina ilmaisten 6.1 mmol/L tai sen yli.
Valtimoveren B-glukoosina ilmaisten 6.1 mmol/L tai sen yli.
2t sokerirasitus
P-Glukoosina ilmaisten 11.1 mmol/L tai sen yli.
Laskimoveren B-glukoosina ilmaisten 10.0 mmol/L tai sen yli.
Valtimoveren B-glukoosina ilmaisten 11.1 mmol/L tai sen yli.

IGT:
FPG
P-Glukoosina ilmaisten alle 7.0 mmol/L.
Laskimoveren B-glukoosina ilmaisten alle 6.1 mmol/L .
Valtimoveren B-glukoosina ilmaisten alle 6.1 mmol/L.
2t sokerirasitus
P-Glukoosina ilmaisten 7.8 mmol/Ltai yli sen ja alle 11.1 mmol/L
Laskimoveren B-glukoosina ilmaisten 6.7 mmol/L tai sen yli ja alle 10.0 mmol.
Valtimoveren B-glukoosina ilmaisten 7.8 mmol/L tai sen yli ja alle 11.1 mmol/L.

IFG:
FPG
P-glukoosina ilmaisten 6.1 mmol/L tai yli sen ja alle 7.0 mmol/L.
Laskimoveren B-glukoosina ilmaisten 5.6 mmol/L tai sen yli ja alle 6.1 mmol/L.
Valtimoveren B-glukoosina ilmaisten 5.6 mmol/L tai sen yli ja alle 6.1 mmol/L.

Varhainen merkki heikentyneestä glukoositasapainosta on postprandiaalinen (aterian jälkeinen) hyperglykemia ja se esiintyy jo ennen kuin paastosokeri alkaa antaa kohonneen merkkiä.
Jos halutaan selvittää diabetestä käyttämällä ainoastaan FPG ( plasman paastosokeriarvoa henkilöillä, joilla on diagnosoimaton diabetes, heistä saattaisi 75% jäädäkin diagnosoitumatta.

Sitäpaitsi 2 tunnin plasmanglukoosin arvo sokerirasituskokeessa on vahvempi ennuste yleisestä ja kardiovaskulaarisesta mortaliteetista.

Tutkijan havaintona oli että mahdollisesti 70 prosentilla kaikista koronaarivaltimotautipotilaista voi olla epänormaali glukoosin säätyminen (abnormal glucose regulation)
Pitkittynyt yli 24 tuntia kestävä hyperglykemia huonontaa vasemman sydänkammion funktiota.

HbA1c on muutettu uuteen kuosiin.
http://www.hba1c.nu/
Tämäkin muunto käsiteltiin väitöskirjan lehdillä jan kaava siitä annettiin.
NGSP-HbA1c(%) = 0.923 x Mono-S-HbA1c(%) + 1.345
IFCC-HbA1c (mmol/mol) = (NGSP-HbA1c (%)- 2.15) x 10.929

Siisd 6.5 % on 48 mmol/L
LASKE: (6.5- 2.15)x 10.929 = 47.54 = 48 mmol/mol

USA:ssa sattumoisin otettuna verensokeriarvo 7.8 tai sen yli mol/L katsotaan hyperglykemian määritelmäksi. Tämä on toisn sanoen 140 mg/dl tai sen yli.

Ei vain hyperglykemia vaan myös pinttynyt hypoglykemia on sydämelle vahingollista
ja huonoon prognoosiin liittyvää. On todettu J-muotoista suhdetta keskim. glukoosin ja mortaliteetin kesken pinttyneessä hypoglykemiassa ja hyperglykemiassa. Tässä tutkija vertaili 2- tyypin diabeteksen erilaisia hoitokaavoja, dieetti yksin , tabletit, tabletit ja insuliini tai insuliini yksin. Siis insuliini ei osoittanut 2-tyypin diabeteksessa kovinkaan edullista mainetta näillä sepelvaltimotautisilla. Dieetti oli todellakin edullinen linja, mikä myös opitimoi liikuntaa sekundaarisesti.

Väitöskirjasta on ruotsalainen kommentti lääkäriyhdistyksen sivuilla.
http://cmssystem.gu.se/ViewPage.action?siteNodeId=508262&languageId=100000&contentId=-1&eventId=1775930828
Kommentti:
http://www.expertsvar.nu/4.fe857aa117caa4268380000.html?prid=17480
Väitöstyöstäkin löytyy internetversio.
http://gupea.ub.gu.se/bitstream/2077/28511/1/gupea_2077_28511_1.pdf

Ruotsin Lääkärilehti Diabeteksen diagnosoinnista

NYA RÖN
http://www.lakartidningen.se/07engine.php?articleId=16926

Viktigt att utesluta diabetes även bland de yngsta barnen

Karin Sundström

läkare, doktorand, Karolinska institutet, Stockholm

Det är inte ovanligt att barn som får diabetesketoacidos har träffat läkare veckorna före diagnosen utan att diabetes misstänkts. Uppmärksamheten på diabetes behöver höjas, enligt en metaanalys i BMJ.

Mellan 10 och 70 procent av barn som diagnostiseras med diabetes uppvisar ketoacidos vid det första diagnostillfället. Triaden av högt blodsocker, metabol acidos och ketonemi/ketonuri är potentiellt livshotande och innebär bl a risk för cerebral ödembildning. Det är oklart varför vissa barn har ketoacidos vid dia­gnostillfället och andra inte och huruvida skillnader i sjukdomens aggressivitet eller i diagnostik ligger bakom.

I en metaanalys av 46 studier från 31 olika länder har en engelsk forskargrupp undersökt vilka faktorer som kan kopplas till ökad risk för att få diagnosen diabetesketoacidos jämfört med att få dia­gnosen diabetes utan ketoacidos. Metaanalysen inbegrep mer än 24 000 barn (0–18 år) och ett mindre antal unga vuxna (upp till 21 år).

Ketoacidos definierades som pH ≤7,2 till 7,36 eller standardbikarbonat 15 till ≤21 mmol/l (beroende på studie). Durationen mellan symtomdebut och diagnos var i snitt runt 17 dagar i materialet.

• Låg ålder var en påtaglig riskfaktor: barn under 2 års ålder hade tre gånger högre risk att ha ketoacidos vid diagnostillfället än barn äldre än 2 år.
• Andra riskfaktorer var etnisk minoritet,
• att inte ha sjukvårdsförsäkring (i studierna från USA),
  
• att ha lägre BMI eller
  
• en föregående infektion.
• En amerikansk studie som ingick i analysen visade också att ca 39 procent av de barn som senare fick ketoacidos hade träffat läkare veckan före diagnosen.
  

Faktorer som minskade risken för ketoacidos var

• att ha en nära släkting med typ 1-diabetes och

• att ha föräldrar med hög utbildningsgrad.

Resultaten tyder på att det finns utrymme för att minska incidensen av dia­betesketoacidos hos barn genom att öka uppmärksamheten på diabetes. Särskilt alert kan läkare behöva vara för diabetes även hos mycket små barn.

Usher-Smith JA, et al. BMJ 2011;343:d4092.

ApoCIII. Transthyretiini (TTR)

LÄHDE: Dekki Wenna N. Serum proteins in type 1 Diabetes.
Karolinska institutet (2007) ISBN 91-7357- 057-5.

• Suomennosta abstraktin sisällöstä
  

Seerumissa on havaittu piirre, mikä häiritses solun aktiivin kalsiumin (Ca++) pitoisuuksia. Sellainen vaarantaa beetasolun tilannetta. Työryhmä oli jo aiemmin osoittanut, että on T1-diabetesta potevia (insuliinia obligatorisesti tarvitsevia) henkilöitä, joiden seerumilla on sellaista vaikutusta solujen sisällä esiintyvään aktiivin kalsiumin (Ca++) pitoisuuksiin, että siitä seuraa insuliinia tuottavien beetasolujen apoptoosia ( mikä on tumaperäisesti ohjelmoitua solujen tuhoutumista)..

• Kuinka monilla esiintyi tällaista apoptoottisesti vaikuttavaa seerumia?

Asiaa tutkittiin niin insuliinidiabetesta sairastavilta henkilöiltä itseltään kuin aivan lähimmiltä (ensimmäisen asteen) sukulaisilta. Asian yleisyys - sellaisen seerumin esiintymisen frekvenssi oli potilailla itsellään 35 % ja lähimmillä sukulaisilla 25 %. Tätä vaikutusta havaittiin kaiken ikäisillä, sekä mies että naispuolisilla henkilöillä, iästä ja etnisestä ryhmästä riippumatta eikä korrelaatiota diabeteksen autoantibodeihinkaan ollut. Tästä voi päätellä, että tietyllä alaryhmällä insuliinia tarvitsevista diabeetikoista (T1D) ja heidän ensimmäisen asteen sukulaisistaan pahentaisi autoimmuunisia vasteita puutteellinen aktiivin kalsiumjonin (Ca++) säätely. Lopulta se alkaisi vikuuttaa beetasoluja ja lisäksi se vielä voisi osallistua varhaisvaiheen tekijänä kalsiumjonien indusoimaan beetasolujen apoptoosiin, lopulliseen beetasolutuhoon.

• CIII apolipoproteiini (ApoCIII) ja kalsiumkanava (VGCC, voltage gated Ca++ channels)

Tutkijat puhdistivat ja fraktioivat sellaisia seeruminäytteitä, jotka olivat vaikuttaneet solunsisäiseen kalsiuminpitoisuuteen. He havaitsivat sellaisen proteiinin, mikä aiheutti korkeampia kalsiumpitoisuuksia solun depolarisaation yhteydessä – Löydetty proteiini osoittautui olevan CIII apolipoproteiini, jonka tehtävä on lisätä jännitteestä riippuvan kalsiumkanavan toimintaa (VGCC). Tutkijat varmistivat tämän proteiinin osuuden vasta-aineilla sitä kohtaan. Samalla he havaitsivat, että tämän proteiinin toiminnan poisto vasta-aineilla aiheutti kalsiumkanavaan kohdistuneen vaikutuksen poisjäämisen, lisäksi estyi vaikutus solukuolemaankin, mutta kaikkein tärkeintä, koko haitallinen vaikutus mikä tutkitulla diabetes- seerumilla itsellään oli beetasoluihin ja niiden elossa pysymiseen, hävisi.

ApoCIII määrä seerumissa nousee insuliinista riippuvasssa diabeteksessa.( ApoCII siis kiihdyttää kalsiumjonien virtaa sisään beetasoluun)l

Toinenkin proteiini löytyi. Transthyretiini (TTR)

Kun tutkijat edelleen tarkastelivat seerumeja (SDS/PAGE menetelmällä) he havaitsivat merkkiä pienestä 14kD proteiinista. Löytö oli vahvempi kerätyistä diabeettisista seerumeista kuin kontrolliseerumista. Sekvenssianalyysi selvitti proteiinin olevan monomeerista transthyretiiniä (TTR).

• Mikä on transthyretiini (transthyretin, TTR)?

Transthyretiini on kuljetusproteiini ja se esiintyy seerumissa normaalisti terveillä ihmisillä tetrameerinään (KUVA internetissä). Diabeettisessä seerumissa kuitenkin tätä tetrameerimuotoa TTR on vähentyneitä määriä ja sen sijaan esiintyi monomeerimuotoa lisääntyneenä. (Kommentti: TTR kuljettaa TYROKSIINIA ja retinolia, joka on sitoutunut retinolia kuljettavaan Rbp-proteiiniin).

TTR muodostuu maksassa, aivojen plexus chorioideuksien ympäristössä olevissa epiteelisoluissa, retinassa, astrosyytissä, haimasaarekkeissa)

• Mikä on normaalin tetrameerisen transthyretiinin (TTR) tehtävä beetasolussa?

Fysiologisissa pitoisuuksissaan normaali tetrameerimuoto tätä molekyyliä näytti omaavan vaikutusta siinä tärkeässä synkronisaatiossa, kun verensokeripitoisuus ja beetasolun insuliinieritys oli sopeutettava toisiaan vastaavaksi ( ”beeta-cell stimulus secretion coupling”).

Lisäksi TTR tehosti sitä solunsisäisen kalsiumpitoisuuden kohoamista, mikä aiheutuu veren glukoosista ja samalla TTR tehosti insuliinin vapautumista beetasolusta, mikä johtui suorasta glukoosin vaikuttamasta elektrisestä aktiivisuudesta ja kalsiumkanavista VGCC.

TTR tetrameerinä ( KTS kuva internetistä, molekyylin kaunis symmetrinen muoto) näytti suojaavan myös apoCIII-proteiinin indusoimalta beetasolutuholta.

• Entä mitä jos TTR onkin vain monomeeri-muotoa?

Yksittäinen monomeerinen TTR ei voinut vaikuttaa mitään glukoosin stimuloimaa insuliinin vapautumista eikä voinut suojata beetasolutuholta.

• Entä jos tetrameeri-muoto alkaa muuttua monomeeri-muodoiksi?

Sellainen konversio TTR-molekyylissä saattaa olla osasyyllisenä, kun beetasolun toiminta alkaa pettää johtaen insuliinia vaativaan diabetekseen (T1D).

• Transthyretiini näyttää sitoutuvan glukoosia sääteleviin proteiineihin (grp) beetasolussa.

Mitä ovat glukoosia säätelevät proteiinit (grp), (glucose regulated proteins, jotka tekevät reseptorikompleksin transthyretiinille TTR?

Beetasolusaarekenäytteitä homogenoitaessa ja fraktioitaessa niin solukalvojen kuin soluplasman alueelta on voitu määrittää runsaasti proteiineja:

Tietyt plasmamembraaniproteiinit grp78, grp94 ja grp 170 näyttävät toimivan kuin reseptorikompleksi tälle TTR-molekyylille ja ne kiinnittyvät transthyretiiniin, kun se tulee beetasoluun päin siitä solusta, missä se syntetisoituu ja siirtävät transthyretiiniä ns. clathrin-välitteisesti beeta-solun sisätehtaisiin endoplasmiseen retikulumiin (ER).

Nämä kolme plasmamembraanissa olevaa proteiinia (grp complex) siirtävät transthyretiinin endosomien avulla soluun. Saadusta tiedosta päätellen transthyretiinin (TTR) vaikutus beeta-solun funktioon ja sen pysymiseen elossa johtuvat sen solunsisäisistä (intrasellulaarista) vaikutuksista.

Johtopäätöksenä

Mainitaan, että transthyretiinin (TTR) tetrameerinä pysyttelevä muoto omaa edullista vaikutusta beeta-solun synkronisoidussa funktiossa, jossa insuliinivaste sopeutetaan solun taholta optimaaliseksi ja verensokerin nousua vastaavaksi.

Väitöskirjan antaman tietämyksen perusteella on mahdollista kehittää sellainen diagnostinen testi, jolla voidaan tunnistaa niitä yksilöitä, joilla on riski altistua aktiivin kalsiumin (Ca++) aiheuttamalle beeta-soluvauriolle ja siten I-tyypin diabeteksen autoimmuunisten vasteitten pahentumiselle

( Oma kommentti: Moni virus käyttää endosomaalista tietä mennessään soluihin, joten transthyretiinin pääsy beetasoluun haittaantuu).

Tähän lisänä väitöskirjan taustamateriaalista otan muutamia faktoja:

Thyretiini oli siis tyroksiinin ja A-vitamiinin kuljettaja myöskin, mistä tässä ei sen enempää.

( Oma kommentti: Asettaisin kilpirauhasfunktion aina kontrollin tarpeeseen, jos epäillään diabetesta. Yksistään ihmiskunnan radioaktiivisen taustasäteilyn lisä vikuuttaa jo kilpirauhasen osuutta sisäeritysjärjestelmäsaä. Kilpirauhasen kohtalonyhteys diabetesepidemiaan pitäisi selvittää).

Otsikon väitöskirjassa tutkija kaavoitteli diabeteksen etiologian kolmeen neljään eri ryhmään, kuten

Ympäristötekijöihin ja immuunijärjetelmän häiriöihin sekä geneettiseen rakenteeseen ja näiden vuorovaikutuksiin. Hän otti mukaan myös kudossopivuuden eli histokompatibiliteetin ja mainitsi sen kromosomaalisen, taustalla olevan tekijän: Kromosomi 6:ssa olevia koodavia asioita mainitaan kuten : HLA (valkosoluantigeenit, Human Leukocyte Antigen) sekä MHC-järjestelmää koodava alue ja sen modulit (Major Histocompatibility Complex MHC), jotka ovat tärkeitä kaikenlaisissa soluvälitteisissä immunologisissa reaktioissa.

Mutta sitten hän otti esiin aivan yksinkertaisia ympäristötekijöitä, kuten varhainen lehmänmaidon anto lapsille, tietyt enterovirukset ja vuodenaikojen merkitys mm lämmönvaihteluineen, eräissä maissa myös ravinnonsaannin mahdollisuuksien vaihteluineen.

Oli syy mikä tahansa, solutasossa kuitenkin tapahtuu T1D taudin kehittyessä autoimmuunista (x) tuhoa haimasaarekkeitten beeta-sokuissa. Tämä johtaa vähitellen insuliinin vajeeseen ja lopulta henkilö tulee riippuvaksi lääkkeellisesti annetusta insuliinista (T1D).

Suomalaisen lapsen riski on erityisen korkea maapallolla. Kaikista maapallon insuliinia tarvitsevista diabeetikoista (T1D) on Euroopassa 10% ja suomalaisilla on omassa maassaan Euroopan korkein insidenssi. Tähän voitaneen vaikuttaa vähentämällä antigeenia, mikä sisältyy lehmänmaitoon.(Akerblom 2005). Enterovirusten osuus on myös tunnistettu, mutta niitäkin on satoja erilaisia.

(x) Autovasta-aineita, mitä diabeteksessa kehittyy ja mitkä muodostavat riskitekijöitä T1D-kehittymiselle ja otettiin tässä väitöstyössä huomioon, olivat seuraavat

ICA_ Islet Cell antibodies, saarekesolujen vasta-aineet

IAA_Insulin Autoantibodies, insuliini-autovasta-aineet

GAD_Glutamic Acid Decarboxylase Autoantibodies GAD-autovasta-aineet

Tyrosine fosfatase-related IA-2 molekyle.)

Väitöskirja luo perustaa uuden testin muodostukselle, minkä avulla voitaneen varhain havaita beeta-solun ongelmatila.

Mielestäni TTR kuluu verensokerin counterregulaatiojärjestelmän ylärajan säätelijöihin.

2007-02-16 17:53. Päivitystä 7.2. 2011

Insuliinireseptorisubstanssista IRS vuonna 2006

LÄHDE: Stenkula Karin. A molecular approach to insulin signalling and caveolae in primary adipocytes. Linköping 2006. ISBN91-85497-94-0.

Abstraktista suomennosta

”2-tyypin diabetes mellitus lisääntyy prevalenssiltaan hälyttävää vauhtia länsimaisesta elämäntyylistä johtuen. Vuonna 2000 oli diabeetikkoja 150 miljoonaa ja vuonna 2010 tulee olemaan 220 miljoonaa. 2-tyypin diabetesta on 90-95 % kaikista diabeteksista.I

• -tyypin diabetesta luonnehtii haiman saarekkeen beetasolujen tuhoutuminen autoimmuunissa prosessissa

• Sen sijaan 2-tyypin diabetekselle on ominaista insuliiniresistenssi, jossa rasvakudoksen ja lihaskudoksen glukoosin otto ovat huonontuneet eikä haiman saarekkeen beetasolut tuota tarpeeksi insuliinia.

Mutta edelleen on epäselvänä, mitkä molekylääriset mekanismit piilevät 2-tyypin diabeteksessa insuliiniresistenssin taustalla ja rasvakudoksenkin solujen normaalin insuliinisignaloinnin suhteen tarvitaan lisää tietämystä.

• INSULIINIRESEPTORISUBSTANSSI (IRS) tiedetään tärkeäksi insuliinin indusoiman signaalin välittäjäksi insuliinireseptorista (IR) solun sisätilaan. Tutkijaryhmä kehitteli ja optimoi metodin, jolla transfektoitiin primäärisiä ihmisen rasvasoluja eli adiposyyttejä. Proteiinien rekombinaatiotekniikalla havaittiin insuliinireseptorisubstanssin (IRS) olevan tärkeydeltään kriittinen rasvasolujen sekä mitogeeniselle eli solun jakautumista koskevalle että metaboliselle, aineenvaihdunnalliselle signaloinnille.

• http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK6471/

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK6471/bin/ch422f2.jpg

Ihmisellä havaittiin sijaitsevan IRS1 – ainesta rasvasolujen plasmamembraanissa sellaisissa soluissa, jotka eivät stimuloidu insuliinista. ( Koe-eläimissä ei ollut tällä tavalla).

Näin insuliinistimulaatio johti kaksinkertaiseen IRS1-sdubstanssin nousuun ihmisen adiposyyteissä verrattuna 12- kertaiseen nousuun koe-eläimen adiposyyteissä.

IRS1-rekombinaatiotekniikan avulla todettiin lajien välisiä eroja tässä substanssissa, mitkä riippuivat substanssista itsestään eikä isäntäsolun ominaisuuksista.

• ADIPOSYYTIT eli rasvakudossolut toimivat energian varastona ja ne ovat kriittisen tärkeitä energiatasapainolle.

OBESITAS eli lihavuus korreloi vahvasti insuliiniresistenssiin. Adiposyytien insuliiniherkkyyden suhde solun kokoon oli kiinnostuksen kohteena ja tätä tutkittiin erottelemalla pieniä ja isoja soluja samalta yksilöltä.

• Glukoosin kuljettajan GLUT4 translokaatiossa ( siirtymässä) plasmamembraanin läpi ei tapahtunut mitään nousua stimuloitaessa isoja adiposyytti- soluja insuliinilla, kun taas kaksinkertainen nousu tapahtui pienissä soluissa.

Tämä löytö tukee ajatusta kausaalisesta yhteydestä rasvasolujen laajenemisen ja alentuneen insuliiniherkkyyden kesken, mitä on havaittavissa obeeseilla henkilöillä.

• INSULIINIRESEPTORI (IR) sijaitsee ja on toiminnallinen tietyssä kalvorakenteessa, CAVEOLA nimeltään.

Kaveolan morfologia ja kaveolan merkitsijäproteiinien kaveoliini-1 ja -2 sijaintia tutkittiin tässä väitöskirjatyössä. Nämä kaveolat osoittautuivat olevan liittyneinä ulkopintaan kapealla varrella. Kaveoliinia löydettiin kaveola-muodostumien varsiosassa, mikä selittää kaveoliinin tärkeyttä kaveolamuodostumien ylläpidossa ja kertymisessä plasmakalvoon.

• JOHTOPÄÄTÖKSENA mainitaan transfektiotekniikan osoittautuneen olevan hyvin hyödyllinen molekyylibiologisissa tutkimuksissa insuliinisignaalin johtumisen ja primäärien adiposyyttien morfologian selvittelyssä.

Väitöskirjan muusta tekstistä muutamia poimintoja, lähinnä peruskäsitteistä.

• MITEN INSULIINI TOIMII?

Kun ihminen syö, ravinnosta seuraa, että vähitellen veren sokeri nousee. Nouseva verensokeri stimuloi haimassa sijaitsevissa saarekkeissa olevia beeta-soluja, jotka kykenevät tuottamaan insuliinia. Beetasolut vastaavat veren glukoosinnousuun ja antavat vasteena herkeän hienosäädellysti sopivaa insuliinin tuottoa, mikä taas puolestaan nopeuttaa suuresti sokerin taltioimista kehossa tiettyihin kudoksiin, jotka pystyvät ottamaan glukoosia vastaan. Näitä ovat maksa, lihas ja rasvakudos.

Samalla maksan oma sokerintuotto laskee sillä hetkellä, kun tulee ulkopuolelta sokeria vastaanotettavaksi. Maksan täytyy siis saada virtuaalisignaalia siitä, että ei tarvita niin suurta sokerin tuotantoa, koska on ravinnosta saatavaa sokeria käsillä.

• MITÄ ON INSULIINIRESISTENSSI?

Joskus voi rasvakudoksen solut ja lihaskudos ottaa jostain syystä huonommin sokeria vastaan. Tällöin koettaa beetasolu ensisijaisesti avustaa tilannetta kiihdyttämällä insuliinin tuottoa, mutta vähitellen beeta-solut kärsivät ja uupuvat, jolloin myös verensokeri jää kohonneisiin arvoihin ja tilanne alkaa muistuttaa 2-tyypin diabetesta.

• Ruoan jälkeisen verensokerin normaalit vastaanottajat

Pääosa insuliinilla stimuloidusta glukoosin otosta soluihin tapahtuu tahdonalaisessa lihaksistossa, jonne menee 80-85 % ravinnon sokerista.

Rasvakudos ottaa kyllä verensokeria vastaan insuliinista riippuvalla tavalla, mutta koska sen on toimittava energian varastona, se muuttaa sokerin triasyyliglyseroliksi, johon voi kiinnittää lisäksi rasvahappoketjuja, joita tulee plasman lipoproteiineista käsin.Valmistuu TG, triglyseridejä, neutraalirasvoja, jotka ovat tehokas energiavarasto. Siis sokerista tulee kovaa rasvaa.

Jos energiaa tarvitaan, TG hydrolysoituu (pilkkoutuu) takaisin glyseroliksi ja rasvahapoiksi, jos järjestelmä toimii normaalisti. Rasvahappojen vapautumista säätelee myös insuliini ja katekoliaminit.

• Katekoliaminit

voivat stimuloida lipolyysiä, rasva-aineitten hajoamista. Viskeraalinen (sisälmys-) rasva reagoi herkemmin katekoliamineille ja siitä seuraa, että vapautuu rasvahappoja (FFA), jotka menevät maksan portalaskimon kautta maksaan. Jos paljon rasvahappoja kiertää veressä, tila johtaa maksassa insuliiniresistenssiin samoin lihaksessa. Samalla haiman beetasolujen insuliinin eritys alenee. Intra-abdominaalisen rasvakudoksen tärkeyttä insuliiniherkkyydessä on korostettu Kehon koko rasvamassasta vatsapaita, omentum, käsittää 1 %, mutta jos joskus kirurgisesti poistetaan tämä omentum osa, insuliiniherkkyys lisääntyy. Sen sijaan muun kehon rasvan poistaminen ei vaikuta muutosta insuliiniherkkyydessä.

• PPAR-gamma

Peroxisome proliferator activated receptor gamma on transkriptiotekijä, jota on lähinnä rasvasoluissa, ADIPOSYYTEISSÄ ja se on tärkeä, kun pre-adiposyytti erikoistuu adiposyytiksi

Jos PPAR-gamma aktivoituu, paranee rasvasolun kyky ottaa talteen sokeria ja rasvahappoja rasvasolun sisään ja samalla stimuloituu varastorasvan TG muodostus.

Eräs sortti lääkkeitä, tiazolidinedionit, antidiabeettinen lääkeryhmä, jolla on glukoosia alentava vaikutus, sitoutuessaan PPAR-gamma tekijään, aiheuttaa TG-hajoamisen estämistä, jolloin rasvahappoja pääsee vähemmän verenkiertoon. Nämä lääkkeet lisäksi muuttavat rasvojen sijoittumista kehossa vähentämällä viskeraalisen rasvan ( vatsapaitaan sijoittuvan rasvan) määrää ja lisäämällä ihonalaisen rasvan määrää muualla periferiassa, mikä on edullista maksalle.( Ps. Tästä heräsi ajatus näitten lääkkeiden mainiosta teoreettisesta tehosta ja glitatsonilääkkeitten käyttö hurahti käyntiin, kunnes Avandamet osoitti sivuvaikutuksensa ja se vedettiin pois markkinoilta)

PPAR-gamma aktiviteetti on havaittu matalammaksi viskeraalisessa rasvassa kuin ihonalaisessa rasvassa. Tästä voisi päätellä, että ihonalaisessa rasvassa lipolyysiä estää sekä insuliini että PPAR-gamma aktiivisuus suuremmassa määrin kuin viskeraalisessa rasvassa.

• KOKO KEHON INSULIINISENSITIIVISYYDEN SÄÄTELY, adipokiinit

Rasvakudos on myös sisäerityselin, koska se tuottaa ja erittää hormoneja, sytokiineja ja muita peptidejä, joita sanotaan myös apokiineiksi, kuten leptiiniä, adiponektiiniä, resistiiniä, TNF-alfaa, IL-6 ja plasminogeenin aktivaation estäjää-1 (PAI-1). Nämä adipokiinit säätelevät koko-kehon energia-aineenvaihduntaa, kylläisyyttä ja ravinnonottoa. Adipokiinit ovat myös rasvakudoksen taholta välittäviä tekijöitä koko kehon insuliiniherkkyydessä.

Rasvasoluille spesifinen glukoosin kuljettajaproteiini on GLUT-4. Jos tämä puuttuisi, lihas ja maksa muuttuisivat insuliiniresistenteiksi.

• RASVASOLUN KOKO MERKITSEE

Isot rasvasolut ovat epäherkempiä insuliinille. Iso rasvasolu erittää enemmän TNF-alfaa, IL-6 ja leptiiniä, jotka voivat johtaa insuliiniresistenssiin. Viskeraalisen rasvakudoksen koko ensisijaisesti lienee huonontuneen insuliiniherkkyyden merkitsijä( omenamainen lihavuus)

Kommentti

Väitöskirjassa on mitä perusteellisimmin kuvattu insuliinireseptorin (IR) ja reseptorisubstanssin asiaa (IRS), mistä voisi kirjoittaa toisen artikkelin ellei kolmannenkin, koska siinä on väitöskirjan varsinainen aihe. 

Muistiin 2007-04-04 16:46

Päivitystä 7 helmikuuta 2011

IRS1- Insuliinireseptorisubstanssi 1. 

Lisätietoa: IRS1 säätyy  mm.  Kelch proteiinien KLHL9, KLHL13, adaptorien ja CUL3 E-3-ubikitiiniligaasiekompleksin avulla ja  kulkeutuunproteosomaaliseen hajoitukseen ubikitinoituna.

Mutta ATG16L1 autofagiatekijä  taas vähentää KLHL9 ja KLHL13  substraattiadaptoreita ja täten  pääsee IRS1 toimimaan ja tehostamaan insuliinisignalointia.

10.1074/jbc.RA119.009110

Deficiency of the autophagy gene ATG16L1 induces insulin resistance through KLHL9/KLHL13/CUL3-mediated IRS1 degradation

Galaniini, GMAP, GALP, GalRs

GALANIINI on aivolisäkeperäinen hormoni osallistuu myös glukoosin homeostaasin säätelyyn ja on otettava esiin DIABETES MELLITUS –yhteydessä myös. 2006 aikoihin oli kehitetty menetelmä, jolla voi tarkasti mitata GALANIINIA, mikä aukaisi uusia tuulia tämän säätelijähormonin suhteen.
LÄHDE: Grenbäck Eva. Galanin in The Pituitary and in Human Circulation. Clinical and experimental studies. Karolinska Institutet 2006. ISBN 91-7140-980-7.

Abstraktin suomennosta

”Neuropeptidi GALANIINI omaa tärkeitä tehtäviä sentraalisessa (CNS) ja perifeerisessä (PNS) hermojärjestelmässä, mitkä koskevat mm. muistia, kohtausaktiviteettia, ruokahalua ja kivun välittymistä.

GALANIINI on myös endokriinisessä järjestelmässä mukana ja yksi sen huomattavimmista vaikutuksista välittyy sen stimuloiman kasvuhormonin (GH) erityksen kautta.

Koe-eläimessä GALANIINI voi stimuloida esiin aivolisäkkeen tuumorikasvua.

Tämän väitöskirjan tarkoituksena oon ollut selvittää GALANIININ vaikutuksia koe-eläimen aivolisäkkeeseen ja myös GALANIININ osuuteen ihmisen aivolisäkkeen adenoomassa ja ihmisen verenkierrossa. Tähän kehitettiin ihmisen GALANIININ mittauksia varten radioimmunologinen menetelmä (RIA).

RIA-menetelmällä mitattiin ihmisen GALANIININ tasot 1 pmol/L tarkkuudella ( pikomoolia litrassa).

GALANIINIA tavattiin korkeissa pitoisuuksissa ihmisten ACTH: ta erittävien aivolisäkeadenoomien uutteissa, kohtalaisissa ja vaihtelevissa pitoisuuksissa kliinisesti inaktiiveissa adenoomissa ja matalissa pitoisuuksissa, jos adenoomat erittivät kasvuhormonia GH.

GALANIININ ja ACTH:n tasot korreloivat positiivisesti näissä tuumoriuutteissa. GALANIINI ja ACTH osoittautuivat sijaitsevan samoissa yksittäisissä soluissa, kun tehtiin tuplasti in situ -hybridisaatiota yksittäisistä soluista. Tuumoriuutteissa GALANIININ molekulaariset määrät olivat immunoreaktiivisuudeltaan homogeenisia ja vastasivat synteettistä ihmisen GALANIINIA.

Immunoreaktiivinen GALANIINI luonnehdittiin plasmasta ja havaittiin, että sitä esiintyy heterogeenisissä muodoissa myös. Suurin osa esiintyi korkeamolekulaarisena, mutta pienempiä muotojakin esiintyi. Korkeamolekulaariset muodot, joita esiintyi immuuniaffektiivisissa valmisteissa, uutettiin esiin pylväinä (reversal phase minicolumns). GALANIININ plasmatasot uuttamisen jälkeen näyttivät sisältävän terveillä miehillä pienessä ryhmässä korkeampia pitoisuuksia verrattuna terveisiin naisiin.

Siitä huolimatta, että ihmisen aivolisäkkeessä on ACTH:ta ja GALANIINIA erittäviä soluja, plasman GALANIINI ei lisääntynyt niillä potilailla, joiden aivolisäke eritti liikaa ACTH:ta.

CUSHINGIN tautia potevilla potilailla havaittiin normaaleja plasman GALANIINI-pitoisuuksia perifeerisessä plasmassa ja myös aivolisäkkeen verenkierrossa.

Vaikka plasman ACTH-pitoisuus oli huomattavasti koholla eräässä Addisonin tautia potevien potilaiden alaryhmässä, ei havaittu mitään GALANIININ eritystä.

Koeputkitutkimuksissa (in vitro) katsottiin koe-eläimen aivolisäkesoluviljelmää ja siinä havaittiin GALANIININ inhibitiota GHRH-stimuloidun kasvuhormonin (GH) vaikutuksesta.

JOHTOPÄÄTÖKSENÄ mainitaan, että GALANIININ mittaukseen kehitelty spesifinen menetelmä aukaisee mahdollisuuksia GALANIININ mittauksiin ihmisen kudoksista ja kehon nesteistä. GALANIINILLA on monia osuuksia fysiologiassa. Sen osuus useissa patologisissa tiloissa, erityisesti aivolisäkkeen toiminnassa ja tuumorien muodostumisessa pitäisi tutkia edelleen tarkemmin. ”

• Väitöskirjan taustamateriaalista:
  

GALANIINISTA. Peptidin nimi (Gly amini ----Ala/ amidi)

GALANIINI pystyttiin eristämään vuonna 1983 koe-eläimen suolistosta. Jo 1960-luvulla tunnettiin joukko gastrointestinaalisia peptideitä, joitten säätely verensokerin suhteen oli kiinnostava ja niitä eristettiin ja nimettiin isot määrät. (Eikä taulukot ja kartat olleet kovin selkeitä kaikista interaktioista/lb)

1970 luvun lopulla eristettiin yleinen C-terminaalinen alfa-amidi-rakenne ja peptidejä kuten peptidihistidiini-isoleusiiniamidi (PHI), peptidi tyrosiini-tyrosiini-amidi (PYY), neuropeptidi Y (NPY) ja sitten myös GALANIINI. (Lääketieteen opiskelijana niihin aikoihin huomasi neuropeptidimäärien nopean kasvun kirjallisuudessa).

GALANIINI eristettiin 4000 kilosta possun suoliston yläosan uutetta ja saatiin esiin lopulta 2.5 mg peptidiä. Kun sitä sekvensoitiin havaittiin, että se on 29 aminohapon ketju. Koska sen N-terminaalinen aminohappo oli glysiini (G) ja C-terminaalinen aminohappo alaniini(A*) amidi, se sai nimen GALANIINI.

Peptidiketjuna GALANIINI on seuraava 30 aminohapon peptidi.

GWTLNSAGYLLGPHAVGNHRSFSDKNGLTS

Sen pre-pro-muoto omaa JOHTOYKSIKÖN ( ”Leader”), joka on myös 30 aminohappoa, sitten tulee nämä 30 GALANIININ aminohappoa ja sitten 59 aminohapon pääty GMAP, ”GALANIININ- sanomaan liittynyt peptidi”, (Galanin message associated peptidi). Siltana näiden kolmen osan välillä on KR( Lysiini, arginiini).

JOHTOYKSIKKÖ-KR-GALANIINI-KR-GMAP on prepropeptidin rakenne kokonaisuudessaan (123 aa)

Galaniinin geeni

on kromosomistossa 11q13.3 ja se havaittiin vuonna 1993. Se koodaa GALANIININ isompaa edeltäjämuotoa, preprogalaniinia, joka on tuo yllämainittu 123 aminohapon molekyyli

GMAP osalla on ehkä merkitystä nosiseptiossa. Sitä on tavattu koe-eläimesä aivolisäkkeestä ja haiman beetasolusta.

Ihmisen C-terminaali* on amidoitumaton, mikä on ero kaikkiin muihin lajeihin, paitsi että eräällä macaque-apinallakin tuo galaniinipääty on amidoitumaton.

• Galaniinia on erimuotoisena suoliston eri osissa . Sitä on aivoissa, betasolussa, haimassa.
  

Ihmisen paksussa suolessa on (1-19) GALANIINIA ja ehkä erästä C-terminaalisti pitkittynyttä muotoa myös. Koe-eläimilta löytyy GALANIINIA myös lisämunuaisen ytimestä, aivoista, suoliston yläosista. Ihmisen aivoista sitä on löydetty 1988. Ihmisen haimasta ja suolesta on löydetty sitä 1992.

• GALP löytyi

Ensin arveltiin että GALANIINI on ainoa laatuaan oleva peptidi, mutta siten löydettiin sille perhettä GALP, GALANIN-like-peptide (1999) Se on 60 aminohappoa. Sitä koodaa ihmisellä eri geeni kuin GALANIINIA ja geenit sijaitsevat eri kromosomeissa.

• GalR reseptoreita löytyi kolme.

GALP kiinnittyy omiin reseptoreihinsa GalR2 ja GalR3 hanakammin kuin itse GALANIINI.

GALP-syntetisoivia soluja on tavattu Nucleus arcuatus-tumakkeessa aivoissa ja sen lähellä projektioissa, jotka johtavat hypothalamukseen ja joihinkin extrahypothalamisiin kohtiin.(2001).

• KEHOSTA alkaa löytyä GALP neuroneita , GALANIINI-neuroneita ja GalRs monesta paikasta

Jotkut GALP-positiiviset neuronit Nucleus-Arcuatus-tumakkeessa sijaitsevat samalla tavalla kuin alfa-melanosyyttejä stimuloiva hormoni (alfa-MSH) ( mutta ei NPY). Näyttää siltä että GALP osallistuu ruokahalun kontrolliin ja reproduktioon. Mutta sen interaktio GALANIINI-reseptoreitten kanssa tekee vaikeaksi tehdä johtopäätöksiä GALANIININ ja GALP-peptidien välisestä suhteellisesta osuudesta.

GALANIINI on erikoinen kolme dimensionaalinen rakenne, jossa kokopitkä GALANIINI omaa 5-10 kertaa suuremman affiniteetin reseptoreihin kuin lyhyt GALANIINI( 1-16).

GALANIINIA sitoutuu reseptoreihinsa ihmisen etuaivojen basaalisissa osissa ja aivolisäkkeessä runsaiten. Suolistossa sillä on myös reseptoreita

• Reseptorien alaintegraatio löytyy: inhibitoriset reseptorit ( 1 ja 3) ja stimuloiva reseptori(2)

Reseptoreita on kolme GalR1, GalR2, GalR3. Ne ovat –G-proteiiniin linkkiytyneitö

GalR1 ja GalR3 aktivoivat G1/0 luokan G-proteiinin ja estävät cAMP-muodostusta, joten ne ovat yleisesti inhibitorisia reseptoreita hermonvälittäjäaineitten ja hormonien erityksen suhteen.

GalR2 taas vaikuttaa Gq/11 G-proteiinin kautta, aktivoi PLC, aktivoi inositolifosfaattihydrolyysin(IP3), stimuloi kalsiumin (Ca++)vapautumista, kalsiumikanavien aukenemista, joten se on stimulatorinen.

Reseptoria GalR1 on runsain ja sitä on eniten aivoissa ja selkäytimessä (CNS, PNS). Hypothalamus, amygdala, selkäytimen takajuuren ganglio sisältää sen mRNA:ta. Ihmisellä sitä on myös sydämessä, ohutsuolessa, aivolisäkkseessä.

GalR2 ja GalR3 esiintyvät laajemmalla alueella.

GalR2 esiintyy hypothalamuksessa, selkäjuuren takasarven soluissa, munuaisessa, aivolisäkkeessä, aivoissa (hippocampus, cortex, amygdala), selkäytimessä, pernassa, keuhkossa, lihaksessa.

GalR3 havaitaan useissa perifeerisissä kudoksissa kuten kilpirauhasessa, lisämunuaisessa, haimassa, suolistossa ja lihaksessa...

• Galaniinin YLEISVAIKUTUS on toimia INHIBITORISENA eli ESTÄVÄNÄ peptidihormonina neurotransmittoriaineille ja hormoneille.

Samalla se toimii stimulatoriserna hermojen membraanistabiliteetille ja hermojen elossapysymiselle, kasvulle ja exosytoosille. Tämä integraatio eri toimintojen välillä riippuu reseptorien eri tyypeistä.

• GALANIINIJÄRJESTELMÄ vaatii oman TASAPAINONSA. Se on välttämätön.

• GALANIININ vaikutukset ovat hyvin moninaisia

Keskushermostossa

• KOGNITIO:
  

Osuutta muisti- ja oppimishaittoihin sillä on siten, että GALANIINI-aksonien hypertrofiaa (liikakasvua) ja GALANIININ hyperinnervaatiota tavattiin samalla kuin oli kolinergisten neuronien katoamista Meynertin Nucleus basaaliksesa.

GALANIININ liikapitoisuutta oli havaittavissa aivojen kortikaalisissa osissa ja hippokampuksessa ja neuriittiplakeissa.

Jos GALANIINI - peräinen inhibitio säätyi liian vahvaksi, tämä haittasi kolinergistä järjestelmää, mikä on tärkeä huomio ( ottaen huomioon dementiasairauksien ongelmisto maailmassa!)

• Toisaalta taas GALANIININ edulliset ominaisuudetkaan eivät ole korvattavissa.
  

Jos tutkitaan knock-out(KO) koe-eläintä, jolla GALANIININ neutrotroofiset vaikutukset muihin neuronaalisiin systeemeihin jää pois, septaaliset hippokampaaliset kolinergiset neuronit katoavat myös.

• GALANIINILLA sen ollessa tasapainoisena lienee neuroprotektiivinen merkitys basaaliseen etuaivoon. Optimaalinen GALANIINI-tasapaino vaaditaan täydelliseen kognitioon, joten GALANIININ osuus ja sen reseptorien osuus muistamisen prosesseissa on edelleen täyttä selvittämistä vailla.

• MIELIALA

GALANIINI ja noradrenaliini sijaitsevat samoissa neuroneissa Locus Coerulauksessa ja serotoniinin kanssa GALANIINIA on Nucleus Raphe-tumakkeissa. GALANIINI lisää depressiivistä käyttäytymistä koe-eläimessä ja GALANIINI-antagonistit vaikuttavat antidepressiivisesti koe-eläimessä, mutta ihmisellä on havaittu GALANIININ annon depressiossa parantavan tilannetta (2004).

• RUOAN OTTO

Koe-eläimessa stimuloituu ravinnon otto GALANIINISTA, varsinkin rasvan käyttö. ANTI-GALANIINI vaikutus taas vähensi juuri rasvan ottoa. Ne koe-eläimet jotka tulivat ylipainaviksi rasvaisesta dieetistä, osoittivat hyperfagiaa ja kohonnutta GALANIINI mRNA-määrää, joten GALANIINILLA ja ravinnon rasvalla voi olla positiivinen feed back.( enempi rasvaa, enempi GALANIINIA, enempi ylipainoa)

Mutta LEPTIININ feed back orexigeenisiin peptideihin hypothalamuksessa ei näyttänyt osoittavan erityistä vaikutusta GALANIININ ilmenemisen suhteen. GALANIINI voi jopa vastavaikuttaa LEPTIININ inhibitoriseen vaikutukseen, mitä tulee kehon rasvan kertymiseen, koska GALANIINI knock out koe-eläimellä lisääntyi herkkyys krooniselle LEPTIINI-käsittelylle.

• LÄÄKEAINEET

Analogisena GALANIININ erityksen ja rasvan nauttimisen suhteen voi nähdä positiivista feed back ilmiötä myös GALANIININ ERITYKSEN ja alkoholin konsumption suhteen. Vapaa alkoholin käyttö lisäsi GALANIININ erittymistä useissa hypotalamusalueissa. Jopa GALANIINI-antagonisti vähensi alkoholin konsumptiota. Mutta geenitutkimuksissa ei ole osoitettu yhteyttä ihmisellä esiintyvän alkoholismin tai GALANIININ geenihaplotyypin kesken. Mutta koe-eläimillä on osoitettu GALANIINILLA interaktiota opiaattiriippuvuuden kehittymisessä. GALANIINI myös vähentää merkkejä opiaatin vieroituksesta ilmeisesti Locus Coerulaeus-välitteisesti.

• SENSORISET HERMOT

GALANIINIA on itseasiassa kautta kehon hermosäikeissä, sensorisissa, motorisissa ja autonomisissa neuroneissa, sensorisissa ja autonomisissa ganglioissa.

• KIVUN SÄÄTELYSSÄ GALANIINILLA on merkitystä.

GALANIININ eritys nousee, kun tarvitaan kivun alassäätöä kehossa. Vaikutus on bifaasinen kivun transmissiossa.

GalR1 reseptori toimii analgeettisena ja GalR2 pro-nociceptiivina. Vaikutus on monimutkainen.

• NEURO(re)GENERAATIOSSA GALANIINI on neurotroofinen ja esiintyy vauriokohdissa.

• SISÄERITYS

GALANIINIA on noradrenaliinia tuottavissa soluissa ja se säätää basaalista noradrenaliinin ja adrenaliinin erittymisen suhteen adrenaliinin nousuksi. Ortostaattinen stressi stimuloi esiin vasteena GALANIININ erityksen. GALANIINI estää kolinergistä ja stimuloi beeta-adrenergistä tietä.

• HAIMA JA HAIMAN SAAREKKEET

GALANIINI estää insuliinin erittymistä eristetyissä beeta-soluissa.

Mutta jos kehoon injisoidaan GALANIINIA, ei havaita muutosta basaalissa insuliinierityksessä eikä glukoosin stimuloimassa (beetasoluvälitteisessä) tai arginiinin stimuloimassa (A-soluvälitteisessä) insuliinin esiinstimuloitumisessa ihmisellä. Mutta GALANIININ on havaittu vaikuttavan vaimentavasti alkuvaiheen plasmainsuliinin nousuun sekaravinnon vasteena ihmisellä, mutta tämä johtunee samanaikaisesta mahalaukun tyhjentymisen viiveestä (delay) , mistä seuraisi matalampia glukoosin pitoisuuksia.

GALANIININ vaikutuksessa glukagoniin on lajien keskeisiä eroja. Koirilla GALANIINI stimuloi glukagonin vapautumista, mutta rotilla estää.

Ihmisellä GALANIINI-infuusio ei muuntanut eikä stimuloinut glukagonin erittymistä. Mutta se glukoosin aiheuttama vaimenema, mikä glukagoniin tapahtui, poistui GALANIINI-vaikutuksesta.

GALANIININ vaikutus haiman hormonien vapautumiseen ja asian yhteys ruokahalun kontrolliin on innostanut tutkimuksia P-GALANIINI-pitoisuuksista IDDM ja NIDDM diabeteksessa.

Lapsilla on havaittu positiivinen korrelaatio IDDM diabeteksessa P-GALANIINI-pitoisuuksien ja HbA1-arvojen kesken.(2005).

Myös aikuisten 2-tyypin diabeteksessa on havaittu GALANIINI-pitoisuuksien kohoamista ja vahvaa korrelaatiota paastoverensokerin tasoihin ja HbA1c arvoihin.

Saattaa olla, että GALANIINI omaa osa diabetes mellituksen patofysiologiassa.

KOMMENTTINI

Kirja hahmottaa vielä tarkemmin GALANIININ roolia yleisinhibiittorina neuropeptidien ja hormonien joukossa ja sen kolmen integroituneen reseptorin monimutkaista yhteistyötä.

Tämä on vain nopea luotaus asian monimutkaisuuteen ja asiasta voi löytyä jotain uusia terapeuttisia sovellutuksia, kun on tarpeeksi kartoitettua.

Edullinen uusi ja herkkä GALANIININ määritystapa on nyt kehitettynä jatkotutkimuksien tarpeisiin.

Vaikuttaa siis siltä että jos galaniini menee epätasapainoon ja nousee, betasolusaarekkeen eri solutyyppien välinen keskinäinen herkkäsäätö huononee ja johtaa verensokerin hitaampaan vastavuoroissuhteeseen saarekesoluarsenaalin yhteisfunktion kanssa. Tämä vastaisi lähinnä stressin aiheuttamia haittoja, joissa sokeri nousee eri syistä.

Muistiin 2007-04-04 10:41

Päivitettynä 7 helmikuuta 2011