Betasolun endokannabinoidisysteemi (7) Endokannabinoidijärjestelmään kuuluvat entsyymit

Diabetes Obes Metab. 2016 Jun;18(6):549-57. doi: 10.1111/dom.12646. Epub 2016 Mar 31.  Betasolufunktioiden endokannabinoidisäätely: sovellutusta glykemiseen kontrolliin ja diabetekseen

 LÄHDE: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5045244/

Betasolun endokannabinoidijärjestelmä (7) BLOGIIN “Glukoosi” 22.6. 2017

Jatkoa...

Endokannabinoidijärjestelmän sijainti solussa ja toiminta endokriinisessä haimassa (7)

Endokannabinoidien biosynteesi ja niitä metabolisoivat entsyymit

Endocannabinoid Biosynthetic and Metabolizing Enzymes

On dokumentoitu haimasaarekkeista myös endokannabinoidien biosynteesiin ja hajoamiseen osallistuvaa entsyymikoneistoa:
Bermudez Silva et aliae raportoit ihmisen isoloiduista haimasaarekkeista seuraavien entsyymien läsnäoloa: DAGLalfa, DAGLbeta, MAGL ja FAAH, mutta NAPE-PLD entsyymiä he havaitsivat vain minimaalisia määriä - kuitenkin entsyymien paikallistuminen betasoluihin määriteltiin vain FAAH- entsyymistä.
Eräistä insulinomasoluista on raportoitu molempien, sekä anandamidin (AEA)  että 2-AG.n biosynteesiin ja hajoamiseen osallistuvien avainentsyymien ilmenemää.
Samoin ihmisen ja hiiren isoloiduista haimasaarekkeista on havaittu pelkästään betasoluista NAPE-PLD, DAGLalfa ja FAAH, kun taas sekä alfa- että betasoluissa havaittiin  esiintyvän  MAGL.

• The presence in the pancreatic islets of the enzymatic machinery involved in the biosynthesis and degradation of endocannabinoids has also been documented.
  
• Bermudez-Silva et al. reported the presence of DAGLα, DAGLβ, MAGL and FAAH in isolated human islets, with minimal to no expression of NAPE-PLD, although the localization of the enzymes to β-cells has only been determined for FAAH [72].
  
• RIN-m5F rat insulinoma cells were reported to express all of the key enzymes involved the biosynthesis and degradation of AEA and 2-AG [57].
  
• Similarly, in mouse and human isolated islets, NAPE-PLD, DAGLα and FAAH were detected predominantly in β-cells [64], whereas MAGL was present both in α-cells and β-cells [64,65].
  

Eräistä insulinomasoluista tuottuneiden endokannabinoidien määrä lisääntyi korkeissa glukoosipitoisuuksissa ja sitä lisääntymää inhiboi insuliini ja tämä saattaakin olla yhtenä mekanismina metabolisessa oireyhtymässä ja sen komplikaatioissa  kuten diabeteksessa) esiintyvän kohonneen endokannabinoidisen ”tonuksen” taustalla.

Glukoosin kyky kohottaa endokannabinoidien tuotantoa on dokumentoitu hiiren ja ihmisen isoloiduista haimasaarekkeista.

 MAGL ilmenee myös toisissa tutkituissa hiiren insulinomasoluissa ja niissä MAGL- entsyymin farmakologinen esto (tarkoituksena kohottaa endogeenisen 2-AG:n pitoisuuksia) johti kohonneeseen solunsisäiseen kalsiumiin sekä  insuliinin eritykseen.

 Samanlaisia vaikutuksia saatiin kehkeytymään exogeeneillä CB1R ja CB2R- agoneisteilla (myötävaikuttajilla).

• The amount of endocannabinoids produced by RIN-m5F cells was increased by high glucose concentrations and this increase was inhibited by insulin [57], which may be one of the mechanisms underlying the increased endocannabinoid ‘tone’ in metabolic syndrome and its complications, including diabetes [11,58].
• The ability of glucose to increase endocannabinoid production was also documented in mouse and human isolated islets [64]. MAGL is also expressed in MIN6 mouse insulinoma cells where its pharmacological blockade, aimed to increase endogenous 2-AG levels, resulted in increased Ca²⁺_i and insulin secretion [65], and similar effects could be elicited by exogenous CB₁R andCB₂R agonists [76].

MAGL entsyymin estäminen johti myös lisääntyneeseen insuliinin ja glukagonin eritykseen ihmisen isoloiduista haimasaarekkeista koeputkessa ( in vitro)- mikä viittaisi endogeenisen 2-AG-endokannabinoidin tärkeään osuuteen sekä betasolu- että alfasolussafunktiossa.

Kaiken kaikkiaan nämä tutkimukset ovat selvittäneet funktionaalisen endokannabinoidijärjestelmän olevan olemassa haimasaarekkeissa- mutta endokannabinoidien ja kannabinoidireseptorien aktivaation vaikutukset alavirran signalointiin ja insuliinin  vapautumiseen on edelleen hämärän peitossa.

• MAGL inhibition also resulted in increased insulin and glucagon secretion from human isolated islets in vitro, suggesting an important role of endogenous 2-AG in both β-cell and α-cell function [65].
• Overall, these studies have revealed the presence of a functional ECS in pancreatic islets, however, the effects of endocannabinoids and cannabinoid receptor activation on downstream signalling and on insulin release still remain unclear.

Kertauksena tässä kappaleessa mainittujen lyhennösten merkityksiä

FAAH, Fatty acid amide hydrolase , rasvahappoamidihydrolaasi

NAPE-PLD, NAPE-specific phospholipase D; NAPE-spesifinen fosfolipaasi D

NAPE arachidonoyl phosphatidylethanolamine , arakidonyylikefaliini

PE = Fosfatidylethanolamine (kefaliini, yleinen solukalvon fosfolipidi)

DAG, Diacylglycerol ( glyceroli, jossa on 1 OH-ryhmä kaksi rasvahapporyhmää)

DAGL Diacylglycerol lipase, DAG-lipaasi

DAGLalfa, DAG lipaasi alfa

DAGLbeta, DAG lipaasi beta

MAGL , Monoglyceride lipase, MAG-lipaasi

MAG, Monoacylglyseroli (glyseroli jossa on 2 OH ryhmää ja yksi rasvahappo)

2-AG, sn2 -arakidonyyliglyseroli ( glyserolin 2n hiilessä on arakidonihappo)

AEA, arakidonyylietanolamidi

• Kertaus: ” AEA and 2-AG are generated on demand from membrane phospholipid precursors via multiple, parallel biosynthetic pathways [30]. AEA is generated from its immediate precursor N-arachidonoyl phosphatidylethanolamine (NAPE), mainly via cleavage by a NAPE-specific phospholipase D (NAPE-PLD), whereas 2-AG is derived from diacylglycerol (DAG) via cleavage by DAG-lipases (DAGLα or DAGLβ).
•  
  ”Endocannabinoid action is terminated by metabolic degradation of the ligand, AEA being degraded by fatty acid amide hydrolase (FAAH) [33], whereas 2-AG is preferentially metabolized by monoglyceride lipase (MAGL) [34]”.
  .

Betasolun endokannabinoidisysteemi (6) CB reseptorit haimasaarekkeessa

Diabetes Obes Metab. 2016 Jun;18(6):549-57. doi: 10.1111/dom.12646. Epub 2016 Mar 31.  Betasolufunktioiden endokannabinoidisäätely: sovellutusta glykemiseen kontrolliin ja diabetekseen

 LÄHDE: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5045244/

Jatkoa...

Endokannabinoidijärjestelmän sijainti solussa ja toiminta endokriinisessä haimassa (6)

Cellular Localization and Function of the Endocannabinoid System in the Endocrine Pancreas

Kannabinoidireseptorit     Cannabinoid Receptors

Delta9-THC:n kyky moduloida insuliinin vapautumista isoloiduista haimasaarekkeista dokumentoitiin ensimmäisen kerran 1986. Endokriinisessä haimassakin olevan ja toimivan endokannabinoidijärjestelmän olemassaolon selvittelyyn innosti endokannabinoidijärjestelmän löytäminen ja tutkimukset, jotka osoittivat, että CB1- reseptoriblokadi kohensi glykemistä kontrollia prekliinisissä metabolisen oireyhtymän malleissa ja diabeettisilla ihmisillä – ja tämä onkin ollut yksityiskohtauksen katsauksen aiheena. Ensimmäinen sellainen tutkimus viittasi hiiren haimasaarekkeissa ilmenevän CB1 reseptorin mRNA:ta ja proteiinia lähinnä alfa-soluissa, kun taas CB2-reseptorin mRNA:ta ja proteiinia ilmeni molemmissa, sekä alfa- että beta-soluissa. Samanlaisia tutkimustuloksia tuli muiltakin tahoilta. Mutat yksi ryhmä päinvastoin raportoi, että hiiren isoloiduissa saarekkeissa ilmeni CB1R, mutta ei CB2-reseptoria ja että CB1R lokalisoitui ainoastaan betasolutiheään alueeseen. Ainutlaatuinen CB1-reseptorien samanaikaislokalisoituminen betasolujen yhteyteen on raportoitu myös hiirisikiöitten betasolusaarekkeista kuten myös hiiren haimaleikkeistä, joista betasolut oli erotettu tarkalla lasermikroskooppitekniikalla ja CB1 R mRNA vahvistettu PCR- menetelmällä.

• The ability of Δ9-THC to modulate insulin release from isolated pancreatic islets was first documented in 1986 [59]. The subsequent discovery of the ECS and studies showing that CB1R blockade improves glycaemic control in preclinical models of metabolic syndrome [38] and in diabetic human subjects [11] prompted inquiries into the presence and function of the ECS in the endocrine pancreas, which were the subject of a recent detailed review [60]. The first such study indicated that mouse islets express CB1R mRNA and protein predominantly in α-cells, while CB2R was detectable in both α- and β-cells [61], and similar findings were reported by others [62]. In contrast, another group reported that mouse isolated islets express CB1R but not CB2R, and CB1Rs were localized mostly in β-cell rich areas [63]. The unique co-localization of CB1R with β-cells has also been documented in fetal mouse islets [32] as well as in mouse pancreatic sections, from which β-cells were micro-dissected by laser capture microscopy and the presence of CB1R mRNA confirmed by quantitative real-time PCR [64].

Hiiren insulinomasolulinjassa ilmeni CB1 R ja CB2 R. Solut ilmensivät myös DAG alfa ja DAG beta entsyymejä. Oletettu anandamidin (AEA) sekundäärinen kohde on TRPV1- reseptorit ( TRP-vanilloidi1 reseptorit) ja niitä on tunnistettu hiiren haimasaarekkeen alfa -ja betasoluista. Jos ne geneettisesti kytketään irti tai farmakologisesti estetään, seuraa lisääntynyt saarekekoko, koska beetasolujen suhde alfasoluihin lisääntyy, mikä viittaisi toonisen TRPV 1- aktivaation kehitykselliseen osuuteen hiiren saarekkeissa.

Rotilla beetasolujen havaittiin ilmentävän sekä CB1 R että CB2 R:

CB2 -reseptorin aktivaatio synteettisellä CB2-R- selektiivisella agonistilla (JWH133) johti parempaan glukoositoleranssiin, mutta selektiivinen CB1-R- aktivaatio aiheutti taas glukoosi-intoleranssia.

• Both CB1R and CB2R were found to be expressed in the MIN6 mouse insulinoma cell line, which also expressed DAGLα and DAGLβ [65]. Transient receptor potential vanilloid-1 (TRPV1) receptors, a putative secondary target of AEA, were identified in both α-and β-cells of mouse islets, and their genetic disruption or pharmacological blockade resulted in increased islet size because of an increased ratio of β-to α-cells, implying a developmental role of tonic TRPV1 activation in the mouse islet [32].
• In the rat, β-cells were found to express both CB1R and CB2R [66], with selective activation of CB2R by the synthetic CB2R-selective agonist JWH133 resulting in improved glucose tolerance [66] and selective activation of CB1R causing glucose intolerance [67].

Lisäksi kahdessa eri insulinomasolulinjassa oli tunnistettavissa CB1R ja CB2 R ja anandamidin AEA sekä 1-AG (endokannabinoidien) biosynteesiin osallistuvat entsyymit , toisessa solulinjassa oli myös TRPV1-reseptoreita, jotka ovat potentiellejä anandamidikohteita. Mutta sitävastoin eräs toinen tutkijaryhmä, joka käytti normaaleita rotan haimasaarekkeen solulinjoja, raportoi CB1- ja CB2-reseptoreiden sijaitsevan ainoastaan yksinomaan glukagonia tuottavissa alfa-soluissa- he käyttivät immunohistokemiaa ja mikroskopiaa. Siten eräs tutkijaryhmä löysi CB1 resptoria ainaostaan somatostatiinia tuottavissa D-soluissa eikä ollenkaan alfa - tai betasoluissa , ei myöskään ” Zucker fatty rats” rotissa , hiirissä tai ihmisissä.

• Additionally, CB1R and CB2R as well as the enzymes involved in the biosynthesis and degradation of AEA and 2-AG have been identified in insulinoma cell lines RIN-m5F [57] and INS-1E [68], the latter also expressing vanilloid TRPV1 receptors, a potential secondary target of AEA [68]. In contrast, another group using normal rat islets reported that CB1R and CB2 R are expressed exclusively in glucagon-producing α-cells, as documented using immunohistochemistry and confocal microscopy [69], whereas yet another group detected CB1R expression uniquely in somatostatin-producing δ-cells, and neither in α- or β-cells, or in islets from Zucker fatty rats, mice or humans [70].

Lopuksi: Oletettu kannabinoidireseptori GPR-55 on tunnistettu rotan haimasta. Sen reseptori- mRNA ja proteiini lokalisoituvat betasolujen yhteyteen. Oletetun GPR-55-agonistin kanssa inkuboitaessa lisääntyi hetkittäiset kalsiumpitoisuudet ja glukoosin stimuloima insuliinineritys (GSIS). GPR-55-poistogeenisiltä hiiriltä puuttuivat nämä vaikutukset.

• Finally, the putative cannabinoid receptor GPR-55 has been identified in the rat pancreas, with both GPR-55 mRNA and protein colocalized with β-cells [71]. Incubation of rat- or mouse-isolated islets with the putative GPR-55 agonist O-1602 increased calcium transients and glucose-stimulated insulin secretion (GSIS), and these effects were absent in islets from GPR-55 knockout mice [71].

Myös ihmisen isoloiduista haimasaarekkeista on analysoitu kannabinoidireseptoreita. Yhdessä tutkimuksessa CB1-reseptoria ilmeni runsaana glukagonia tuottavissa A-soluissa (alfa-soluissa) ja vähäisemmässä määrässä insuliinia tuottavissa  betasoluissa ja CB2- reseptorin ilmenemä rajoittui somatostatiinia tuottaviin D-soluihin (delta-soluihin) Muutkin tutkijat ovat saaneet sellaista havaintoa.

Eri kuvan asiasta antaa eräs tuoreempi tutkimus, jonka mukaan CB1R olisi yksinomaan lokalisoitunut betasoluihin, mutta ei alfa-soluihin, mikä käänteisesti päti DAGLalfa ja MAGL entsyymeihin sekä ihmisen että hiirensikiön haimasaarekkeissa, mikä viittaisi siihen, että a-soluperäinen 2-AG saattaa olla osallisena betasolujen kehitykselliseen valmentamiseen ja rekrytoimiseen CB1R aktivaatiolla.

• Cannabinoid receptor expression was also analysed in human isolated islets. In one study, CB1R was highly expressed in glucagon-producing α-cells and less so in β-cells, with CB2R expression being restricted to somatostatin-producing δ cells [72], and similar findings were reported by others [64].
• A different picture emerges from a more recent study, in which CB₁R was uniquely localized in β-cells but not α-cells, and the reverse was true for DAGLα and MAGL in both human and fetal mouse islets, suggesting that α-cell-derived 2-AG may be involved in the developmental priming and recruitment of β-cells via CB₁R activation [32].

On ilmiselvä yksimielisyyden puute CB1R ja CB2R proteiinin solutyyppispesifisestä ilmenemästä endokriinisessä haimassa ja se voi osaksi johtua spesifisyyden ja sensitiivisyyden epävarmuudesta vastaavissa vasta-aineissa, mistä jo aiemmin on mainittu. Saarekkeen CB1R- ilmenemän taso saattaa riippua metabolisesta tilasta, ravinnon rajoituksen johtaessa ylössäätymiseen, kun taas korkea sokeri aiheuttaa alassäätymistä CB1R- ilmenemisessä rotan saarekkeessa. On tarvetta kombinoiduista morfologisista tutkimuksista kannabinoidireseptorien ilmenemän analysoimiseksi haimansaarekkeen spesifisissä solutyypeissä, ennen kaikkea betasoluissa. Tarvitaan funktionaalisia tutkimuksia selektiivisten CB1R ja CB2R ligandien vaikutuksista betasolufunktioihin, kuten basaaliin insuliinieritykseen ja glukoosin stimuloimaan insuliinin eritykseen (GSIS) , betasolun proliferaatioon ja elossapysymiseen käyttäen sekä in vivo että in vitro paradigmoja.

• The apparent lack of consensus about the cell-type-specific expression of CB1R and CB2 R protein in the endocrine pancreas may be related, at least in part, to the uncertain specificity and sensitivity of the respective antibodies, as discussed recently [73,74]. The level of CB1R expression in islets may also depend on metabolic state, with food restriction resulting in upregulation, whereas high glucose caused downregulation of CB1R expression in rat islets [75]. This highlights the need to combine morphological studies aimed at analysing cannabinoid receptor expression in specific islet cell types, most notably β-cells, with functional studies of the effects of selective CB1R and CB2R ligands on β-cell functions, such as basal and glucose-stimulated insulin release and β-cell proliferation/survival, using both in vitro and in vivo paradigms.

Betasolun endokannabinoidisysteemi( 5) Yliaktiivisuus ja insuliinireistenssi

 

Diabetes Obes Metab. 2016 Jun;18(6):549-57. doi: 10.1111/dom.12646. Epub 2016 Mar 31.  Betasolufunktioiden endokannabinoidisäätely: sovellutusta glykemiseen kontrolliin ja diabetekseen

 LÄHDE: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5045244/

Betasolun endokannabinoidijärjestelmä (5) BLOGIIN “Glukoosi” 22.6. 2017

Jatkoa...

Lisääntynyt endokannabinoidisysteemin aktiivisuus on linkkiytynyt insuliiniresitenssiin ja tyypin 2 diabetekseen.

Increased Endocannabinoid System Activity Linked to Insulin Resistance and Type 2 Diabetes

Prekliinisissä tutkimuksissa käytettiin hiirimallia, jossa dieetillä oli indusoitu obesitas ja metabolinen oireyhtymä. Farmakologisesti tai poistogeenisesti voitiin sulkea pois CB1R. Osoitettiin tämän reseptorin patogeeninen osuus yliaktiivissa endokannabinoidi/CB1R systeemissä metabolisessa obesitastilassa ja siihen liittyvässä insuliiniresistenssissä. T2DM- rottamallissa , johon kuului progrrssiivinen betasolukato, dokumentoitiin CB1R-blokadin suotuisa vaikutus, mikä vielä selkeämmin viittasi endokannabinoidisysteemin osuuteen betasolufunktion kontrolloimisessa.

• In preclinical studies using mouse models of diet-induced obesity/metabolic syndrome, pharmacological or genetic deletion of CB1R showed the pathogenic role of an overactive endocannabinoid/CB1R system in metabolic obesity and the associated insulin resistance [49–51]. The beneficial effect of CB₁R blockade was also documented in a rat model of T2D linked to progressive β-cell loss [52,53], more directly indicating a role of the ECS in the control of β-cell functions.

Sentraalisen CB1 reseptorin ja perifeerisen CB1 resptorin roolien vastakohtaisuuteen viittasi parantunut glykeminen kontrolli, joka saavutettiin hoitamalla selllaisella CB1R agonistilla, joka ei päässyt aivojen puolelle, tai antisense- oligonukleotideilla.

• The role of peripheral as opposed to central CB₁R is further indicated by the improved glycaemic control achieved in such studies by treatment with non-brain-penetrant CB₁R antagonists [39,40,53] or antisense oligonucleotides [54].

Samanlaisia vaikutuksia on havaittu kliinisissä kokeissa 1-luokan CB1R antagonistista rimonabantti nimeltään ja havainnot tukevat tehtyä johtopäätöstä. (Huom.  tieteellisissä tutkimuksissa käytetty reseptoriantagonisti aine, poistettu laihdutuslääke Suomessa) 

On viitettä siitä, että rimonabantin vaikutukset välittyisivät ainakin osaksi perifeeristen CB1 -reseptori-interaktioiden kautta. Ylipainoisilla metabolista oireyhtymä potevilla rimonabantti merkitsevästi alensi veren paastosokerin ja sokeristuneen hemoglobiinin pitoisuuksia lumelääkkeeseen verrattuna. T2DM potilailla rimonabantti hoito johti merkitsevään kohenemiseen glykemisissä kontrolleissa, kehonpainossa ja metabolisessa profiilissa. Insuliinilla hoidetuilla T2DM-potilailla CB1R- blokadi johti lisäkohentumisiin glykemisissä kontrolleissa ja kardiometabolisissa riskitekijöissä. Endokannabinoidijärjestelmän patogeeniseen osuuteen T2 diabeteksessa viittasi molempien endokannabinoidien kohonneet plasmapitoisuudet (AEA ja 2-AG) verrattuna terveisiin.

• Similar effects observed in clinical trials with the first in class CB₁R antagonist rimonabant supported these conclusions and suggested that the effects of rimonabant were mediated, at least in part, via its interaction with peripheral CB₁R. In overweight individuals with metabolic syndrome, rimonabant significantly reduced fasting blood glucose and glycated haemoglobin levels relative to placebo [11,21]. In drug-naive patients with T2D, rimonabant treatment resulted in significant improvements in glycaemic control, body weight and metabolic profile [55] and, in insulin-treated patients with T2D, CB₁R blockade caused further improvements in glycaemic control and cardiometabolic risk factors [56]. The pathogenic role of the ECS in T2D was further suggested by the elevated plasma levels of both AEA and 2-AG compared with healthy subjects [57,58].

Betasolun endokannabinoidisysteemi (4) Obesitas, insuliiniresistenssi, T2DM

  Diabetes Obes Metab. 2016 Jun;18(6):549-57. doi: 10.1111/dom.12646. Epub 2016 Mar 31. 

Betasolufunktioiden endokannabinoidisäätely: sovellutusta glykemiseen kontrolliin ja diabetekseen

 LÄHDE: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5045244/

 jatkoa... (4) (relevanttia asiaa sikälikin, koska maailman kansat   valitsevat kannabiksen käyttöä yhä enenevässä määrinä :  Betasolut kompromittoituvat! täytyy tietää, miten ne vastaavat  tähän kehovieraan molekyylin  altistukseen)

Miten linkkiytyy kannabinoidit ja endokannabinoidijärjestelmä obesitakseen, insuliiniresistenssiin ja 2-tyypin diabetekseen

Association of Cannabinoids and the Endocannabinoid System with Obesity, Insulin Resistance and Type 2 Diabetes

Marihuana, lihavuus ja diabetes Marijuana, Obesity and Diabetes

Termi kannabinoidi edustaa delta9-THC molekyylin endogeenisiä vastineita ja kaikkia niiden struktuurianalogeja. Tähän määritelmään perustuen monet ei- psykoaktiiviset ja psykoaktiiviset yhdisteet ovat osana tätä superperhettä- sellaiset kuin ei-psykoaktiiviset Cannabis sativa L. kasvista löytyneet yhdisteet samoin kuin niiden synteettiset analogit, ei-psykoaktiivit asyylietanolamidit, ei-psykoaktiiviset lipoaminihapot ja muut, psykoaktiiviset kannabinoidireseptoriligandit. On viitattu näiden kannabinoidien säätelevätn tai moduloivan endokriinisen haiman funktioita.

• The term ‘cannabinoid’ represents Δ⁹-THC, its endogenous counterparts, and all of their structural analogues [21]. Based on this definition, numerous non-psychoactive and psychoactive compounds are part of this superfamily such as the non-psychoactive compounds found in Cannabis sativa L. as well as their synthetic analogues, non-psychoactive acylethanolamides, non-psychoactive lipoamino acids and other psychoactive cannabinoid receptor ligands. These cannabinoids have been implicated in regulating or modulating the functions of the endocrine pancreas.

Jo ennen kuin oli löydetty kannabinoidireseptorit ja niiden endogeeniset ligandit, oli raportoitu delta9-tetrahydrokannabinolista (THC) (marihuanan psykoaktiivisesta ingredienssistä, joka nykyään tunnetaan CB1R/CB2R agonistina), että se aiheutti glukoosi-intoleranssia, jos sitä annetaan akuutisti normaaleille vapaaehtoisille ihmisille. Myös hiirissä indusoitui glukoosi-intoleranssi, jos niille kroonisesti annettiin synteettistä delta9-THC-analogia, jolla on vahvempaa CB1-reseptoriagonistin aktiivisuutta. Päinvastainen vaikutus , nimittäin parantunut glukoosin sieto, raportoitiin kroonisesta CB1- reseptori-inhibitiosta ylipainoisilla, insuliiniresistenteillä ihmisillä tai obeeseilla hiirillä.

• Well before the discovery of cannabinoid receptors and their endogenous ligands, Δ9-THC, the psychoactive ingredient of marijuana and now known to be a CB1R/CB2R agonist, was reported to induce glucose intolerance when administered acutely to normal human volunteers [35,36]. Glucose intolerance was also induced in mice by chronic administration of a synthetic Δ9-THC analogue with more potent CB1R agonist activity [37], whereas an opposite effect, i.e. improved glucose tolerance, was reported after chronic CB1R blockade in overweight, insulin-resistant human subjects [10,11] or obese mice [38–40].

Yhteenvetona nämä löydöt viittaavat CB1R-aktivaation vahingoittavaan osuuteen glykemisessä kontrollissa – oli aktivaatio sitten kasviperäisestä tai endogeenisesta kannabinoidista käsin- tätä pohditaan vielä myöhemmin.
Nämä löydöt ovat kuitenkin ristiriidassa niiden epidemiologistan tutkimusten kanssa, joita on marihuanan käyttäjistä tehty; niistähän on koottu viitettä marihuanan säännöllisen käytön liittymästä ” alempaan lihavuuden ja diabeteksen esiintymään, matalampaan paastoinsuliiniin, vähempään insuliiniresistenssiin ja vyötärön ympärysmittaan (vähemmän viskeraalia lihavuutta) , maksasteatoosiakaan ei ollut ja insuliiniherkkyys ja betasolufunktio olivat normaaleja”. Mahdollinen selitys tälle paradoksille on ehdotettu ensi kertaa vuonna 1974 -että krooninen raskas marihuonan käyttö johtaa nopeaan CB1-reseptorikatoon ja resrptorin turtumiseen ( sensitiivisyyden katoon), joten tähän liittyvä fenotyyppi heijastaa vähentynyttä CB1R aktiivisuutta pikemminkin kuin enentynyttä. Todellakin krooninen delta9-THC-administraatio hiirille johti sellaisiin plasman delta9-THC- pitoisuuksiin, joita säännöllisesti tavataan marihuanaa raskaasti polttavilla, ja hiirissä havaittiin nopea CB1- reseptorikato aivojen GABA-ergisissä aksoniterminaaleissa- ja toipuminen kesti hiirillä useita viikkoja.

• Together, these findings point to a deleterious role of CB1R activation, either by plant-derived or endogenous cannabinoids, on glycaemic control, as discussed later.
• These findings stand in contrast, however, with the results of epidemiological studies in marijuana users, which indicate that regular chronic use of marijuana is associated with a lower prevalence of obesity [41], diabetes mellitus [42], lower fasting insulin and homeostatic model assessment of insulin resistance values and lower waist circumference [43], as well as absence of hepatic steatosis, and normal insulin sensitivity and β-cell function [44]. A possible explanation of this paradox, first suggested in 1974 [35], is that chronic heavy marijuana use leads to rapid loss and desensitization of CB1R, so the associated phenotype reflects decreased rather than increased CB1R activity. Indeed, chronic Δ9-THC administration to mice, resulting in plasma Δ9-THC levels regularly found in heavy marijuana smokers, was found to cause the rapid loss of CB1R in axon terminals of γ-aminobutyric acid-(GABA)ergic neurons in the brain that took several weeks to recover, as documented recently through the use of super-resolution imaging [45].

Samoin CB1-reseptorin alassäätyminen pikemminkin kuin sen aktivoiminen saattaa selittää kroonisen delta9-THC- hoidon protektiivisen vaikutuksen betasolufunktioon ja niiden elossapysymiseen, vaikka kannabinoidireseptorista riippumaton mekanismi saataa olla osatekijä. Jos indusoidaan streptozotosiinilla koe-eläimessä diabetes, 7- päiväinen käsittely 3 mg/kg/ pv delta9THC:tä lisäsi merkitsevästi haiman GSH-pitoisuuksia, katalaasia, superoxisidismutaasin (SOD) aktiivisuutta, joiden pitäisi suojata diabeettisesa haimassa oksidatiiviselta vauriolta. Autoimmuunisen diabeteksen hiirimallissa delta9-THC alensi ohimenevästi verensokeria ja vahvasti vähensi tulehdusmerkitsijöitä kuten IFNgamma, TNFalfa ja IL-12. Lopuksi mainitaan, että kannabinoidireseptorista riippumaton mekanismi vastannee CBD ( aknnabidiolin) vaikutuksista. CBD on ei-psykoaktiivinen marihuanakomponentti, jolla ei ole merkitsevää CB1 tai CB2-reseptoriaktiivisuutta ja se vähensi tulehduksellisia muutoksia ja pysäytti diabeteksen alun ei-obeesissa T1-diabeettisessa hiiressä.

• Similarly, downregulation rather than activation of CB1R may explain the protective effect of chronic Δ9-THC treatment on β-cell function and survival, although cannabinoid receptor-independent mechanisms may also play a role. In streptozotocin-induced diabetic rats, 7-day treatment with 3 mg/kg/day Δ9-THC significantly increased pancreatic glutathione levels, catalase and superoxide dismutase activity, which should protect against oxidative damage in the diabetic pancreas [46]. In a mouse model of autoimmune diabetes, Δ9-THC transiently reduced blood glucose and strongly reduced inflammatory markers such as interferon-γ, tumour necrosis factor-α and interleukin (IL)-12 [47]. Finally, a cannabinoid receptor-independent mechanism probably accounts for the effects of cannabidiol, a non-psychoactive marijuana constituent with no significant CB1R or CB2R activity, in reducing inflammatory changes and arresting the onset of diabetes in non-obese diabetic mice [48], a model of T1D.

Betasolun endokannabinoidijärjestelmä (3) Järjestelmän alkututkimuksista

Diabetes Obes Metab. 2016 Jun;18(6):549-57. doi: 10.1111/dom.12646. Epub 2016 Mar 31. 

Betasolufunktioiden endokannabinoidisäätely: sovellutusta glykemiseen kontrolliin ja diabetekseen

 LÄHDE: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5045244/

 jatkoa... (3)

Marihuana , kannabinoidit ja endokannabinoidijärjestelmä

Marijuana, Cannabinoids and the Endocannabinoid System

Marihuanaa on käytetty tuhansia vuosia sekä psykoaktiivien että lääkinnällisten ominaisuuksien takia. Kun oli saatu ratkaistua vuonna 1964 delta9-tetrahydrokannabinolin (THC) rakenne, syttyi uudestaan mielenkiinto kannabinoidien biologiaan. Sitten keksittiin G-proteiiniin kytkeytyneet kannabinoidireseptorit. Ensin ne havaittiin radioligandin sitoutumisesta ja sitten niiden molekyylit kloonattiin – tästä seurasi endogeenien ligandien etsintä. (Koska kehossa oli kannabinoidireseptori ihan geenisäätöisesti, täytyi olla jokin kehon endogeeninen molekyyli olemassa, joka käytti näitä reseptoreja! Eivät ne toki olleet vain marihuanan takia kehittyneet ihmiseen!) Näin lopulta löytyi kaksi endogeeniä ligandia: AEA, arakidonyylietanolamidi eli anandamidi, ja 2-AG, arakidonyyliglyseroli. Ne kiinnittyivt samoihin reseptoreihin: CB1 ja CB2, jotka tunnistivat delta9-tetrahydrokannabinolia eri affiniteeteilla. Vaikka nämä kaksi endokannabinoidia ovat olleet pääkohteita tutkimuksissa viimeisten 20 vuoden ajan, on näyttöä siitä, että on muitakin molekyylejä, endogeenisiä peptidiligandeja näille kannabinoidireseptoreille – ja on vielä myös G-proteiiniin kytkeytyneitä reseptorejakin lisää (GPCRs) kuten GPR-55, joka tunnistaa kannabinoideja ligandeja.

• Marijuana has been used for millennia, both for its psychoactive and medicinal properties. The resolution of the chemical structure of Δ⁹-tetrahydrocannabinol (Δ⁹-THC) in 1964 [12] rekindled interest in cannabinoid biology. The ensuing discovery of G-protein-coupled cannabinoid receptors, first by radioligand binding [13] and then by molecular cloning [14,15] triggered a search for endogenous ligands. This culminated in the discovery of two endogenous lipids, AEA or anandamide and 2-AG, which bind to the same receptors – CB₁R and CB₂R – that recognize Δ⁹-THC, with a different affinity to each receptor [16–18]. Although these two endocannabinoids have been a major focus of research over the last two decades, there is some evidence for the existence of additional, endogenous peptide ligands for cannabinoid receptors [19,20], and there are also additional G-protein-coupled receptors (GPCRs), such as GPR-55, that recognize certain cannabinoid ligands [21].

Kahdesta mammalialajeilla (nisäkkäillä) esiintyvästä kannabinoidireseptoresta on CB1R hyvin konservoitunut ja toistaiseksi se on kaikista A-luokan GPCR reseptoreista näiden lajien keskushermostossa runsaiten ilmenevä reseptori. Tätä CB1 reseptoria ilmenee myös perifeerisissä kudoksissa matalin  mutta kuitenkin täysin funktionaalisin pitoisuuksin. Niissä kudoksissa ne vaikuttavat suoraan metabolisiin, kardiovaskulaarisiin, reproduktiivisiin ja muihin biologisiin funktioihin.

• Of the two main cannabinoid receptors, CB1R is highly conserved across mammalian species [22–24] and is by far the most abundant of all known class A GPCRs in the mammalian central nervous system. CB1R is also expressed in peripheral tissues at low yet fully functional levels, where they directly influence metabolic, cardiovascular, reproductive and other biological functions; for review, see also Mazier et al. [8], Pacher and Kunos [25] and Maccarrone et al. [26].

CB2 reseptorit( päinvastoin kuin CB1)  ilmenevät immuunisoluissa ja hematopoieettisissa soluissa ja kun ne sitten aktivoituvat, ne voivat moduloida immuunisolujen migraatiota ja sytokiinien vapautumista.

 Sekä CB1R että CB2R signaloivat Gi/o proteiinien välityksellä inhiboiden adenyylisyklaasia (AC) ja säädellen jonikanavia. Mutta ne voivat myös aktivoida G-proteiinista riippumattoman tyrosiinikinaasitien.

• CB2Rs, conversely, are mainly expressed in immune and hematopoietic cells and once activated, they can modulate immune cell migration and cytokine release [21]. Both CB1R andCB2R signal through Gi/o proteins to inhibit adenylyl cyclase and regulate ion channels, but can also activate G-protein-independent tyrosine kinase pathways [27].

Betasolusaarekkeesta on ensiksi raportoitu ainutlaatuinen CB1-reseptorin toimintamekanismi: CB1-reseptorilla on kyky muodostaa heterotrimeerinen kompleksi insuliinireseptorin ja Gi alfan kanssa. Siitä seuraa insuliinisignaloinnin inhiboituminen, koska indusoituu insuliinireseptorin autofosforylaatio.

• A unique mechanism of CB1R action first reported in islet β-cells is the ability of CB1R to form a heterotrimeric complex with the insulin receptor and Giα, which results in inhibition of insulin signalling by inducing autophosphorylation of the insulin receptor [28].

Lisäksi on havaittu endokannabinoidien vaikuttavan CB1- reseptoriteitse inkretiinin, GLP1:n, erityksen toonista inhibitiota sekä inkretiinien  (GLP-1)  insuliinin eritystä stimuloivan vaikutuksen toonista  inhibitiota.

(GLP-1 erittyy suolen L-soluista, Ne ovat  inkretiinejä). 

http://www.medbio.info/Horn/Time%205/Metabolic_syndrom_and%20diabetes_type_2_2014a.htm

• Additionally, endocannabinoids acting via CB₁R were found to tonically inhibit both the secretion and the insulin secretagogue action of the incretin, glucagon-like peptide-1 [29].

Seka AEA  anandamidi että 2-AG syntyvät tarvittaessa ( on demand)  kalvofosfolipidi-edeltäjäaineista monia paralleeleja  biosynteettisiä  teitä.  Anadamidi(AEA) syntyy NAPE edeltejäaineesta (N-Arakidonyyli PhosfatidyyliEtanolaminista) NAPE-fosfolipaasilla kun taas 2-AG johtuu DAG - diasyyliglyserolista, joka pilkkoutuu DAG-lipaasilla. 

Koska endokannabinoidit ovat lipofiilisiä ja hajoavat nopeasti vapautumisensa jälkeen, ne vaikuttavat paikallisesti autokriinisinä tai parakriinisinä välittäjäaineina. Tämä on erityisesti relevanttia endokriinisessä haimassa, jossa yhdessä saarekesolutyypissä syntynyt endokannabinoidi saattaa vaikuttaa reseptoriinsa samassa solussa tai läheisessä eri tyyppisessä solussa. Endokannabinoidivaikutus päättyy siihen kun ligandi hajoaa aineenvaihdunnallsiesti. AEA hajoaa FAAH- entsyymillä, joka on rasvahappoamidihydrolaasi, kun taas 2-AG lähinnä metaboloituu monoglyseridilipaasilla (MAGL) 

(Kommenttini: Huom vapaalle arakidonihapolle on sitten monta  entsymaattista tietä eteenpäin- muta jos se on vapaa se aktivoi neutraalin sfingomyelinaasin  etc etc joka  voi johtaa apoptoosiin, jos ei  tapahdu  arakidonihapon EET - tietä, joka estäisi apoptoosin. en tiedä onko tätä tietä betasolussa. Muta sfingosiini  taas on CB1 antagonisti). 

• Both AEA and 2-AG are generated on demand from membrane phospholipid precursors via multiple, parallel biosynthetic pathways [30]. AEA is generated from its immediate precursor N-arachidonoyl phosphatidylethanolamine (NAPE), mainly via cleavage by a NAPE-specific phospholipase D (NAPE-PLD), whereas 2-AG is derived from diacylglycerol (DAG) via cleavage by DAG-lipases (DAGLα or DAGLβ). As a result of their lipophilicity and rapid degradation after release, endocannabinoids act locally as autocrine or paracrine mediators [31]. This is particularly relevant for the endocrine pancreas, where an endocannabinoid produced by one type of islet cell may act on its receptor located either on the same cell or on an adjacent cell of a different type [32]. Endocannabinoid action is terminated by metabolic degradation of the ligand, AEA being degraded by fatty acid amide hydrolase (FAAH) [33], whereas 2-AG is preferentially metabolized by monoglyceride lipase (MAGL) [34].

Jos on FAAH tai MAGL entsyymien inhibiittoria läsnä, vahvistuu biologinen vaste endokannabinoideille. Tätä on tutkittu AEA;n ja 2_AG:n suhteen Näitä inhibitiovaikutuksia on arvioitu mahdollisen terapeuttisen vaikutuksen aknnalta sellaisissa patologisisas tiloissa, joissa olisi hyväksi endokannabinoidinen tonus- näitä voat kipu, huolestuneisuus ja posttraumaatinen stressi.

• Potentiation of a biological response in the presence of a FAAH or MAGL inhibitor has been used to implicate AEA or 2-AG in that response, respectively, and such inhibitors are being evaluated for their therapeutic potential in pathological conditions where an increase in endocannabinoid tone is desirable, such as pain, anxiety or post-traumatic stress.

Löydän tämänkin tiedon 22.6. 2017 :
Kts. Myös molempien entsyymien FAAH ja MAGL samanaikainen inhiboituminen (sariini) https://pubs.acs.org/cen/news/86/i18/8618news2.html

Betasolun endokannabinoidijärjestelmä (2) Johdantoa

Diabetes Obes Metab. 2016 Jun;18(6):549-57. doi: 10.1111/dom.12646. Epub 2016 Mar 31.

Betasolufunktioiden endokannabinoidisäätely: sovellutusta glykemiseen kontrolliin ja diabetekseen

LÄHDE: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5045244/

 jatkoa...

Johdanto , Introduction

2-tyypin diabetes mellitus, T2DM (tai NIDDM) on krooninen tauti, jossa kehon kyky metabolisoida glukoosia on hekentynyt ja tämä on tavallista obeeseilla ja ylipainoisilla henkilöillä. Obesitas on riskitekijä insuliinireseitenssin kehittymiselle.

Insuliiniresistenssi taas tarkoittaa sitä, että normaalisti insuliinille herkissä kudoksissa solut eivät kykenekään vastaamaan haiman betasolujen tuottamalle ja vapauttamalle insuliinille normaalisti, vaikka betasolut olivat vastanneet normaalilla tavallaan kohonneeseen verensokeriin ja tuottaneet insuliinia sen mukaisesesti. ( Siis ne kudossolut eivät ottaneetkaan sokeria verestä vastaan ja verensokeri jäi korkeaksi!)

• Type 2 diabetes (T2D) or non-insulin-dependent diabetes is a chronic disease characterized by the body’s impaired ability to metabolize glucose, which commonly develops in obese/overweight people. Obesity is a risk factor for developing insulin resistance, which is defined as the inability of cells in insulin-sensitive tissues to respond normally to insulin produced and released by β-cells of pancreatic islets in response to an increase in blood glucose concentration.

Yleinen käsitys on se, että eräällä insuliiniresistenttien obeesien henkilöiden alaryhmällä seuraa betasolujen huono funktio ja se johtaa alentuneeseen insuliinin tuotantoon, huonoon verensokerin säätelyyn ja lopulta 2- tyypin diabetekseen. On myös mahdollista, että betasolujen huono funktio tapahtuu jo ennen tai samanaikaisesti insuliiniresitenssin kehkeytymisen kanssa kuren joissain T2D- tapauksissa voidaan hyvin havaita ennen t2D:n puhkeamista.

Normaalisti betasolu on erittäin herkkä verensokerin pitoisuuksien vaihteluille.

• A commonly held view is that in a subset of obese, insulin-resistant individuals, β-cell dysfunction ensues, leading to decreased insulin production, poor blood glucose regulation, and ultimately T2D [1]. It is also possible that β-cell dysfunction arises before or in parallel with insulin resistance, as in some cases it can be detected well before the onset of T2D [2].
• The β-cells of the pancreatic islets are exquisitely sensitive to changes in blood glucose concentration.

GLUT-2 on 2-tyypin glukoosia kuljettava proteiini ja se välittää glukoosin pääsemistä betasoluun ja sallii täten tapahtua solun sisäisen ja solunulkoisen sokerin tasapainon muodostumisen solukalvon molemmin puolin. Glykolyysillä tapahtuva glukoosiaineenvaihdunta generoi energiapakettia ATP. Jos ATP/ADP suhde nousee ( energiapakettien kertyessä), liipaistuu esiin ATP.stä riippuvan kaliumkanavien sulkeutuminen: ne vastaavat kalvon lepopotentiaalin ylläpidosta ja täten estyy kaliumjonien virtaus ulos solukalvon läpi. Tästä seurannut positiivisen varauksen nousu solun sisällä johtaa solukalvon depolarisoitumiseen, siitä seuraa taas VGCC (jännitteestä vaikuttuvien) kalsiumkanavien aukeaminen ( Calsiumia tulee soluun) ja solun sisäinen kalsiumpitoisuus kohoaa. Glukoosin aiheuttama Ca2++ ic signaali organisoituu synkronisesti ja oskillatorisesti johtaen pulsoivaan insuliinin eritykseen. Lopullinen tulos on että insuliinia kuljetetaan ulos solusta systeemiseen verenkiertoon. (Kts. Allaolevasta linkistä tätä tarkemmin).

• The type 2 glucose transporter protein (GLUT-2) mediates the entry of glucose into β-cells, thus allowing intracellular and extracellular glucose to equilibrate across the cell membrane. Glucose metabolism via glycolysis generates ATP, and a higher ATP/ADP ratio triggers the closure of the ATP-dependent potassium (K_ATP) channels responsible for maintaining the resting membrane potential, thus preventing potassium ions from being shunted across the cell membrane. The ensuing rise in positive charge inside the cell leads to depolarization of the cell membrane, resulting in the opening of voltage-gated calcium channels and a rise in intracellular calcium concentration [3]. The glucose-induced Ca²⁺_i signal is organized in a synchronous and homogeneous oscillatory pattern [4], resulting in pulsatile insulin secretion [5]. The ultimate result is the export of insulin from β-cells into the systemic circulation.

http://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0129238

Endokannabinoidijärjestemä (ECS) käsittää G-proteiiniin kytkettyjä kannabinoidireseptoreja CB1R ja CB2R, niiden endogeenisiä lipidejä, toiselta nimeltään endokannabinoideja. Näitä ovat arakidonyylietanolamidi ( AEA, anandamidi) ja 2-arakidonyyliglyseroli (2-AG). Kun keksittiin tämä endokannabinoidijärjestelmä seurasi kuin lumivyörynä sen lukuisia biologisia funktioita käsitteleviä kokeellisia tutkimuksia.

• The endocannabinoid system (ECS) comprises G-protein coupled cannabinoid receptors [CB1 receptor (CB1R) and CB2 receptor (CB2R)], their endogenous lipid ligands or endocannabinoids, such as arachidonoylethanolamide (AEA) or anandamide and 2-arachidonoylglycerol (2-AG), and their biosynthetic and degrading enzymes, as detailed below. The discovery of the ECS has triggered an avalanche of experimental studies exploring its diverse biological functions [6].

Näytöt sekä prekliinisistä että ihmistutkimuksista viittaavat siihen, että CB1-reseptorijärjestelmä on osallisena insuliinireseditenssin, I tyypin ja 2- tyypin diabeteksen kehittymisessä. Myös osoittautui, että CB1- reseptorin estämisellä oli suotuisia vaikutuksia obesitaksen ja metabolisen oireyhtymän ja niiden komplikaatioitten ( T2DM mukaanluettuna) lieventämisessä .

• Evidence from both preclinical and human studies indicates that overactivity of the CB1R system contributes to the development of insulin resistance and both type 1 diabetes (T1D) and T2D [7,8], and that CB1R blockade has beneficial effects in mitigating obesity/metabolic syndrome and its complications, including T2D [9–11].

Tällainen viittaa siihen, että endokannabinoidijärjestelmän komponentit ovat läsnäolevia ja funktionaalisina niissä kudoksissa, jotka ensi sijassa ovat osallistumassa glykemiseen kontrolliin Näihin kudoksiin kuuluu endokriininen haima, vaikkakaan ei olla vielä yhtä mieltä siitä, mikä on endokannabinoidijärjestelmän spesifisten komponenttien sijainti solussa ja tarkka funktio.

Tässä artikkelin kuvaamassa työssä tutkijat antavat lyhyttä yleiskatsausta nykyisestä tiedosta endokannabinoidijärjestelmän osuudesta betasolun toimintaan ja elossapysymiseen. Tässä rajoitutaan niiden osuuten 2-tyypin diabeteksessa.

• This implies that components of the ECS are present and functional in tissues prominently involved in glycaemic control, including the endocrine pancreas, although a consensus has not yet emerged as to the cellular location and exact function of specific ECS components. In the present paper, we will provide a brief overview of current knowledge about the role of the ECS in β-cell function and survival, as it relates to its involvement in T2D.

Go to:

Marijuana, Cannabinoids and the Endocannabinoid System...

Betasolun endokannanbinoidisysteemi (Abstrakti 2016) (1)

Diabetes Obes Metab. 2016 Jun;18(6):549-57. doi: 10.1111/dom.12646. Epub 2016 Mar 31.

Betasolufunktioiden endokannabinoidisäätely: sovellutusta glykemiseen kontrolliin ja diabetekseen

LÄHDE: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5045244/

Endocannabinoid regulation of β-cell functions: implications for glycaemic control and diabetes

T. Jourdan, G. Godlewski, and G. Kunos

Author information ► Copyright and License information ►

The publisher's final edited version of this article is available at Diabetes Obes Metab

See other articles in PMC that cite the published article.

Go to:

TIIVISTELMÄ, Abstract

Viskeraalinen (sisälmysten ) ylipaino on riskitekijä insuliiniresesistenssin kehittymiselle, mikä voi pahentua 2-tyypin diabetekseksi asti. Siinä on tyypillistä betasolujen funktion menetys ja lopuksi betasolujen kato. Insuliinin eritys haimasaarekkeitten betasoluista on tiukasti kytkeytynyt veren sokeripitoisuuteen ja sitä moduloivat lukuisat verisyntyiset tai paikallisesti vapautuvat välittäjäaineet joihin kuuluu endokannabinoideja.

• Visceral obesity is amajor risk factor for the development of insulin resistance which can progress to overt type 2 diabetes (T2D)with loss of β-cell function and, ultimately, loss of β-cells. Insulin secretion by β-cells of the pancreatic islets is tightly coupled to blood glucose concentration and modulated by a large number of blood-borne or locally released mediators, including endocannabinoids.

Lihavuus ja sen komplikaatiot (joihin T2DM kuuluu) assosioituvat endokannabinoidi/CB1- reseptorijärjestelmän kohoneeseen aktiivisuuteen. Tähän viittaisivat CB1-reseptorin antagonisteilla saadut terapeuttiset vaikutukset.

Aivoihin rajoittuneesti pääsevillä CB1R antagonisteilla on saatu samanlaisia edullisia vaikutuksia, mikä viittaa CB1 reseptorien tärkeyteen myös perifeerisissä kudoksissa kuten haimassa. Haiman beta-solut ilmentävät kaikkia endokannabinoidijärjestelmän komponentteja. Endokannabinoidit moduloivat betasolujen toimintaa autokriinisillä ja parakriinisilla mekanismeilla, jotka vaikuttavat basaaliseen insuliinin eritykseen ja glukoosin indusoimaan insuliinineritykseen sekä ne vaikuttavat myös betasolujen proliferaatioon ja elossapysymiseen.

• Obesity and its complications, including T2D, are associated with increased activity of the endocannabinoid/CB1 receptor (CB1R) system, as indicated by the therapeutic effects of CB1R antagonists. Similar beneficial effects of CB1R antagonists with limited brain penetrance indicate the important role of CB1R in peripheral tissues, including the endocrine pancreas. Pancreatic β-cells express all of the components of the endocannabinoid system, and endocannabinoids modulate their function via both autocrine and paracrine mechanisms, which influence basal and glucose-induced insulin secretion and also affect β-cell proliferation and survival.

Seuraava katsaus antaa yleisnäkymää nykyään saatavilla olevasta tiedosta näiden prosessien moduloitumisesta endokannabinoideilla ja endokannabinoidireseptoreista. Yritetään myös arvioida mitä osuutta näillä vaikutuksilla on glykemiseen kontrolliin 2-tyypin diabeteksessa ja insuliiniresisitenssissä.

• The present brief review will survey available information on the modulation of these processes by endocannabinoids and their receptors, with an attempt to assess the contribution of such effects to glycaemic control in T2D and insulin resistance.

Keywords: diabetes, endocannabinoids, inflammation, pancreas

Go to: