(I) Beetasolu diabeteksen patogeneesissä ( Prof. H. Mulder, 2015)

Professori Hindrik Mulder:

YHTEENVETO beetasolun Come Backista diabeteksen patogeneesissä

• Verensokeripitoisuus on tulosta tarkkaan  hienosäädellystä   tasapainosta ( homeostasis)   Langerhansin saarekkeiden beetasolujen erittämän insuliinihormonin vapautumisen ja sen kohdekudoksiin tekemien hormonivaikutusten kesken.
• Uusi tutkimus. Tärkeimpiä syitä glukoosin tasapainon häiriintymiseen ja 2-tyypin diabeteksen kehkeytymiseen   on uusimman tutkimuksen mukaan beetasolujen vikatoiminta ja mahdollisesti  niiden massan alentunut määrä,
• Tämä tietämys perustetaan ennen kaikkea potilasmateriaalista  saatuihin  laajoihiin geenianalyyseihin. On  voitu  tunnistaa joukko geenejä, jotka  vaikuttavat olevan relevantteja lähinnä  beetasolun kehittymiselle ja toiminnalle.
• Tämä katsaus  kuvaa, mitä nykyään tiedetään näistä geneettisistä poikkeamista, joita saattaa piillä  2-tyypin diabeteksen  kehittymisen taustalla. Tämä tietämys voi johtaa parempaan ennusteseenja taudin hoitoon.

C-G. Östenson. Diabetes  typ 2.  Läkartidningen Förlag AB. 2015.

Kirjan sivuilla 23- 35 Hindrik Mulder perehdyttää beetasolun geneettisiin asioihin. Hän on professori, lääkäri, ja toimii kliinisten tieteitten laitoksella Malmön molekulaarisen aineenvaihdunnan yksikössä.

(Suomennosta)

H. Mulderin tekstistä suomennosta

Aterian jälkeen beetasolut Langerhansin saarekkeista erittävät insuliinia. Insuliinihormonin tarkoituksena on tehdä ravinnon glukoosista (polttoaineesta) saatavilla olevaa lihasten, rasvakudoksen ja maksan tärkeisiin solunsisäisiin metatabolisiin prosesseihin. Tämä saadaan aikaan lähinnä siten , että insuliini alkaa stimuloida glukoosin kuljettamista solukalvon läpi. Aterian jälkeisessä, ” post-prandiaalisessa”, anabolisessa tilanteessa tämä johtaa siihen, että samanaikaisesti stimuloituu ( polttoaineenn pitkäaikaisemmat varastoitumiset) glykogeeni- ja lipidisynteesi, muta sensijaan maksan sen hetkinen (aktuelli) glukoosin oma tuotanto ja rasvakudosten triglyseridien pilkkoutuminen sulkeutuvat - (koska valmisglukoosia tulvii näihin kudoksiin ravinnosta). Jos tämä insuliinivälitteinen ( looginen) säätely häiriintyy, nousee (rekyylinä) sokeripitoisuus kiertävässä veressä sekä aterian jälkeen että (lopulta) myös paastosokerikin nousee: tyypin 2- diabetes kehittyy.

Periaatteessa on kuviteltavissa, että sekä häiriintynyt insuliinin erittyminen vereen että hormonin riittämätön vaikutus kohdekudoksissa molemmat seikat voivat johtaa kohonneeseen verensokeripitoisuuteen.

Diabetestutkimuksen alalla alettiin kohdistaa vahvaa huomiota beetasolujen vikatoimintaan sen jälkeen, kun Minkowski 1800-luvun lopussa oli havainnut haiman keskeisen osuuden verensokerin säätelyssä ja Banting et al. 1920-luvulla oli eristänyt insuliinia rauhasesta. Tämä suuntaus muuttui radikaalisti 1960 luvulla, kun Yaloe et al. (RIA-menetelmän kehittäjä) pystyi yllättäen osoittamaan myöhäis-iän diabeetikoilla veressä kiertäviä korkeita insuliinipitoisuuksia.

Ilmeistä oli siis, että esiintyi eri muotoisia diabetestauteja. Tässä jälkimmäisessä tyypissä ainakin alkuvaiheissa ilmeni hyperinsulinemiaa ja siitä puuttui beetasolujen autoimmuunisen tuhon merkit ja jonkin aikaa tätä muotoa kutsuttiin ei-insuliinista riippuvaksi diabetekseksi (NIDDM, non-insulin dependent diabetes) ( Vertaa: insuliinia vaativan diabeteksen nimi = IDDM). Alkoi uusi ajanjakso ja siinä kohdistettiin vahva huomio perifeeristen kudosten insuliiniherkkyyden katoamiseen ja tilaa alettiin kutsua nimellä insuliinresitenssi.

Insuliiniherkkyys ja insuliiniresistenssi

Nykyään tiedämme, että insuliiniherkkyyden alentuma ja vähitellen kehittyvä insuliiniresistenssi liittyvät hyvin voimakkaasti ylipainoon ja fyysiseen inaktiivisuuteen. Kuitenkaan kaikille ei kehity niistä seikoista mitään 2-tyypin diabetesta. Siitä selviää, että useimpien yksilöitten beetasoluilla on hyvin pätevää kykyä kompensoida insuliiniresistenssiä lisäämällä insuliinin vapauttamista vereen.

 Ja vasta kun tämä beetasolujen kompensaatiokyky alkaa luhistua, verensokeripitoisuudet eivät enää ole kontrolloitavissa. Hyperglykemia kehittyy asteittain ja lopulta kun paastosokeripitoisuudet alkavat olla 7 mmol/L on 2-tyypin diabetes mellitus jo faktaa.

Insuliiniherkkyyttä ja insuliinihormonin vapautumista tutkittaessa sairaudenkehityksen ajalta havaitsee, että insuliiniherkkyys pysyttelee jokseenkin muuttumattomana, tosin matalana kun taas kyky vapauttaa insuliinia lakkaa. Tämä voidaan osoittaa myös siinä, että alkuvaiheen 2-tyypin diabetesta voidaan hallita konservatiivisella hoidolla (painoa vähentämällä ja fyysisellä aktiivisuudella) sekä metformin- lääkkeellä ja tällöin on tarkoituksena lisätä insuliiniherkkyyttä.

Vähitellen kuitenkin tarvitsee stimuloida insuliinin vapauttamista beetasolusta, esimerkiksi sulfonylurea-lääkkeellä tai inkretiiniin perustuvalla terapialla.

Viimeksimainittu on uusia kehiteltyjä hoitoperiaatteita, jotka perrustuvat suolesta vapautuviin hormoneihin (inkretiinit; glukakoninkaltainen peptidi-1 eli GLP-1 ja gastrinen insulinotrooppinen peptidi eli GIP). Ruoan syömisen jälkeen nämä vahvistavat glukoosin vaikutusta insuliinin vapauttamiseen.

GLP_1-analogit tai aineet, jotka blokeeraavat (estävät) inkretiinien pilkkoutumista, käyttävät hyväkseen tätä fysiologista mekanismia ja (epäsuorasti) vahvistavat glukoosin stimuloimaa insuliinin vapauttamisita ilman hypoglykemian riskiiä.

Lopulta endogeenisen insuliinin vapautumisenkin muututtua riittämättömäksi, täytyy useissa tapauksissa käyttää substituutiohoitoa eli antaa insuliinin, jotta saadaan verensokeri hallintaan.

Vahvaa yksimielisyyttä beetasolujen osuudesta. 
 

Tieteellisen tutkimuksen alueella on tänä päivänä vahvaa yksimielisyyttä siitä, että beetasolulla on keskeinen patogeneettinen osuus 2-tyypin diabeteksen kehittymisessä. On ollut haastavaa hahmottaa, missä näitä patogeneettisiä prosesseja tapahtuu ja mitä ne ovat. Kauankin jo on ollut ilmeistä, että taudilla on jotain geneettistä taustaa - identtisillä kaksosilla useissa tutkimuksissa taustan yhtenevyys on 90 %: sta.

 1990-luvun aikana geenitutkimus osoitti monogeenistä etiopatogeneesiä pienellä potilasryhmällä, joilla periytyi dominantisti 2-tyypin diabeteksen taudinkuvaa kliinisesti muistuttava tauti, aikuistuvassa nuoressa alkava diabetes MODY, maturity-onset diabetes. Suurella enemmistöllä 2-tyypin diabetesta potevia ilmenee kuitenkin polygeneettistä perimää ja monitekijäistä piirrettä.

 Selkotekstinä tämä tarkoittaa, että useat geenit, niin sairautta kehkeyttävät kuin siltä suojaavat, omaavat tärkeää osaa ja samalla miljöötekijöillä on merkitystä.

Mitä nämä geenit ovat? (Jatkuu...)

Suomennosta 17.11. 2016