(II) Monet geenit osallistuneena
Professori H. Mulderin
tekstistä:suomennosta
Mullistava tekninen kehitys tapahtui
tieteellisessä tutkimuksessa 2000-luvun aikana ja silloin tuli
mahdolliseksi tunnistaa kyseessä olevia geenejä. Kokogenomin
laajuiset tutkimukset (GWAS, genome-wide association studies) ovat
näihin mennessä olleet vahvana apuna tunnistettaessa
pariakymmentä geeniä, joiden osuutta tyypin 2 diabetekseen ei ole
aiemmin suurelta pystytty ymmärtämään. Näin on globaalien ja
edellytyksettömien geneettisten analyysien suorittamiskapasiteetti
suurista hyvinluonnehdituista potilasmateriaaleista valtavasti
kasvanut. Ruotsalaista tutkimusta ilahduttaa, että Lundin Yliopiston
Diabeteskeskuksen Leif Groopista on tullut tällä alalla yksi
maailman johtavista tutkijoista. Kirjassa esitetään geenien
yleiskatsaus taulukkona. Tässä kirjan kappaleessa kuvataan
millä tavoin tällainen kehitys on syventänyt ymmärrystämme
taudin synnystä. Professori H Mulder keskittyy tässä esityksessä
niihin geeneihin, joista on saatu suurinta oivallusta siitä,
miten ne osallistuvat 2-tyypin diabeteksen patogeneettisiin
prosesseihin.
Taulukossa mainitut geenit: Osa* tarkemmin
käsiteltyä tekstissä (Kommenttini: haen PubMed hakulaitteella geenien sijainnit ja viitteen niistä 17.11. 2016 )
Geenin
merkintä, nimi, funktio ja tyyppi.
-
*TCF7L2 Transcription factor 7-like 2 (T-cell specific, HMG-box) . Transkriptiotgekijä7:n kaltainen 2, T-soluspesifinen HMG-box. Transkriptiotekijä.
-
*NOTCH2 Notch homolog 2. Transkriptiotgekijä.(tyyppi beta)
-
*HFN1B (TCF2) hepatocyte nuclear factor 1-beta (Transcriptionfactor 2). Maksasolun tumatekijä 1-beta. Transkriptiofaktori2. (Tyyppi beta)
-
WFS1 Wolfram syndrome 1. Transkriptiotekijä.
-
*PPARgamma. Peroxisome proliferator-activated receptor gamma. Transkriptiotekijä.
-
JAZF1, JAZF 1. Sinkkisormiproteiini. Transkriptiotekijä.
-
CDKN2A/B Cyclin-dependent kinase inhibitor 2A/B. Sykliinistä riippuvan kinaasin estäjä 2A/B. Solusyklin säätely. (Tyyppi beta)
-
CDKAL1 CDK5 regulatory subunit associated protein 1-like 1. Solusyklin säätely (Tyyppi beta)
-
*SLC30A8. Solute carrier family 30 (Zinc transporter , ZNT8), member 8. Jonikanava
-
*IGF2BP2 Insulin-like growth factor 2 mRNA binding protein 2. Insuliininkaltaisen kasvutekijän 2 mRNA.ta sitova proteiini. Kasvu. (Tyyppi beta)
-
*HHEX/IDE hematopoietically expressed homeobox/Insluin-degrading enzyme. Hematopoieetisesti ilmenevä homeobox/ isnuliinia hajoittava entsyymi . Kasvu (Tyyppi: beta)
-
*FTO Fat mass and obesity associated , Rasvamassaan ja obesitakseen liittyvä. Kasvu (tyyppi IS)
-
*CDC123/*CAMK1D Cell Divisiobn Cycle protein 123 homolog/calcium/Calmodulin-Dependent Kinase 1D. Solunjakautumissyklin proteiini 123 homologi/ kalsium/kalmoduliinista riippuva kinaasi 1D (tyyppi beta)
-
*ADAMTS9, ADAM metallopeptidase with thrombospondion type 1 motif 9. Kasvu.
-
*THADA, Thyroid adenoma associated, Kilpirauhasadenomaan liittyvä. Kasvu.
-
*TSPANS/*LGRS , Tetraspanin 8/leucine-rich repeat-containing G-protein-coupled receptor , Tetraspaniini8/Leu-pitoinen toistojakso, josa on G-proteiiniin kytkeytynyt resptori. Kasvu.
-
*KCNJ 11, Potassium inwardly-rectifying channel, subfamily J, member 11 (KIR 6.2.), Kaliumkanava KIR 6.2. jonikanava 8Typpi beta)
-
*KCNQ1 , Potassium voltage-gated channel, KQT-like subfamily membre 1. KQT:n kaltainen alaperhe , jäsen 1. Kaliumkanava , jonikanava (Tyyppi: beta) ,
-
*MTNR1B, Melatonin receptor 1B, Melatoniinireseptori 1B. Hormonireseptori. (Tyyppi: beta)
-
*ADRA2, Adrenergic alpha-2A-receptor. Adrenerginen 2A-reseptori. Hormonireseptori. Tyyppi Beeta-solu.
-
IRS1, Insulin receptor substrate 1, Insuliinireseptorisubstraatt1-1. Laituroiva valkuaisaine. N ( Tyyppi IS, insuliiniherkkyys)
Professori H Mulder käsittelee tässä
kirjan kappaleesa nämä 21 geeniä niiden funktioiden mukaisissa
ryhmissä.
a)
Transkriptiotekijät ja 2-tyypin diabetes mellitus
b)
Solukasvu ja 2-tyypin diabetes
c)
Jonikanavat ja 2-tyypin diabetes
d)
Hormonireseptorit ja 2- tyypin diabetes
e) Yhteenveto
ja tulevaisuudenkatsaus.
(kommenttini Suomennan
samassa järjestyksessä lähtemättä syvemmin seulomaan kutakin
geenialuetta paitsi hakemalla niitten viitteen)..
a) Transkriptiotekijät ja 2-tyypin diabetes mellitus
Transkriptiotekijöillä
on tärkeää osuutta, kun geenien transkriptio säätyy.
( Huom:
transkriptiotekijöitä on ylipäätänsä yli 1500!).
Tällä on
tietysti yleisbiologista merkitystä, mutta erityisen merkitsevää
on, miten beetasolujen kehitys ja toiminta kontrolloituu. Kaksi
tärkeää olosuhdetta valaisee tätä asiaa.Ensinnäkin
tutkimuskentällä on lisääntyvässä määrin kiinnitetty
huomiota beetasolumassan (varsinainen solumäärän) alentumiseen.
Tyypin 2-potilailla on kahdessa tuoreessa tutkimusaineistossa
todettu vähentynyt beetasolumassa, kun on käyty tarkasti läpi
hyvin karakterisoituja obduktioaineistoja. Tämä on varsin selvää,
kun otetaan huomioon todennäköinen henkilöillä esiintynyt
insuliiniresistenssi. Itseasiassa sellaisen tilanteen olisi pitänyt
vaikuttaa lisääntynyttä beetasolumassaa, mikä olisi kompensoinut
lisääntyneen insuliinintarpeen. Näistä oivalluksista huolimatta
on myös selvää, että pelkkä beetasolumassan väheneminen ei ole
riittävä syy aiheutamaan 2-tyypin diabetesta.
Toiseksi
nykyisin ollaan hyvin sillä kannalla, että sikiökehityksen
aikaiset häiriöt altistavat edeltä käsin yksilöä
myöhemmän elämän aikaisen diabeteksen kehittymiseen. Sodan
loppuvaiheen nälkävuosien aikana Länsi-Hollannissa syntyneistä
yksilöitä tehdyt tutkimukset antavat tähän taustaa.
Kohdunsisäisesti koettu malnutritio katsotaan syyksi ja se johtaa
epigeneettisiin muutoksiin. Tästä arvellaan johtuneen
beetasolujen kyvyttömyyden sopeutua lisääntyneeseen
aineenvaihdunnallseen kuormitukseen. Edelleen tätä ilmiötä
selitetään niin, että jos on primääriä geneettistä
edeltävää altistusta beetasolujen häiriintyneelle sikiöaikaiselle
kehitykselle, yksilöt tulevat olemaan aikuisena herkempiä
diabetogeenisille tekijöille. Transkriptiotekijöiden
patogeneettinen merkitys beetasoluille tulee ilmiselväksi, kun
tiedetään, miten suuri merkitys on meissä olevien resurssien,
beetasolujen, määrällä
tai
meidän kehomme kyvyllä lisätä betasolujen määrää ja /tai
niiden toimintaa metabolisessa stressissä – ja ylipäätänä
onko beetasolumme alunalkaen kehittyneet normaalisti.
- Geeni TCF7L2 (Sijainti: Kromosomi 10q25.2-q25.3)
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/6934
Kaikista
tähän asti tunnistetuista geeneistä TCF7L2 on sellainen geeni,
jolla on vahvinta yhteyttä 2.-tyypin diabetekseen. TCF7L2 on
Wnt-signalointiketjua ja lähinnä syöpätutkijat ovat huomioineet
sen. Tämä Wnt-signalointiketju osallistuu embryogeneesiin, alkion
kehitykseen ja morfogeneesiin ja ollaan sitä mieltä, että sillä
on osuutta syövän synnyssä.
Usea
geneettinen poikkeus TCF7L2 geenin läheisyydessä on näyttänyt
liittyvän 2-tyypin diabetekseen.
Aivan
tarkasti ei tiedetä, miten tämä geeni osallistuu 2-tyypin
diabetekseen , mutta selvää on että insuliinin vapauttamisessa on
häiriötä.
(Oma
muistiinpanoni Wnt-signaloinnista:
http://solusykli.blogspot.se/search/label/Wnt%20tie)
- Geeni NOTCH2, Notch homolog 2.. Sijainti: Kr. 1q12)
Notch2 on
toinen geeni, joka on liittynyt 2.-tyypin diabetekseen. Mikä osuus
NOTCH2-geenillä on ei ole selvitetty, muta NOTCH-signalointi on
hyvin tärkeä alkioajan kehityksessä monen solujärjestelmän
alueella ja niihin kuuluu myös beetasolut. NOTCH-proteiinit ovat
transmebraanisia ja aktivoituvat useista ligandeista.
Aktivoitumisesta johtuu proteiinin solunsisäisen domeenin
pilkkoutuminen irti ja translokoituminen solutumaan, jossa se
vaikuttaa transkriptioaktiivisuutta.
- Geeni HNF1B (TCF2) Sijainti: Kr. 17q12.
HNF
hepatosyytin tumatekijä on osallinen MODY-tyyppisen diabeteksen
syntyyn.
Otsikon
geeni HNF1B aiheuttaa MODY5 tautia ja sen on osoitettu osallistuvan
myös 2-tyypin diabetekseen. HNF1B tekee dimeerin HFN1A geenin kanssa
ja sillä katsotaan olevan osuutta haiman beetasolujen
alkiokehityksen aikana. HNF- proteiinit näyttävät myös
yleisesti osallistuvan transkriptionaaliseen säätelyyn aikuisen
beetasoluissa. Ne kontrolloivat useiden sellaisten geenien
ilmenemää, jotka ovat tärkeitä beetasolun aineenvaihdunnallisissa
prosesseissa.
(
Kommentti: Otan tässä varmuuden vuoksi myös ihmisen geenin
HFN1A
esiin: Sijainti: Kr. 12q24,31
IDDM20,
MODY3.
HFN4A.
Sijainti: Kr. 20q13.12.
MODY,
MODY1.
- Geeni PARG, PPARgamma. Sijainti: Kr.3p25.2.
PARG-geeni
tunnistettiin ensiksi kandidaattigeeneihin perustuvalla
menetelmällä. Sittemin on vahvistettu sen liittymä 2-tyypin
diabetekseen useissa kokogenomin laajuisissa analyyseissä (GWAS)
Muista 2-tyypin diabeteksen transkriptiotekijägeeneistä poiketen
PARG -geeni näyttää olevan tärkeämpi insuliinin kohdekudosten
transkriptionaalisessa säätelyssä. Ennen kaikkea rasvakudoksen
adiposyyttien aineenvaihduntaa ja fenotyyppiä (ilmiasua koodaa
PARG.-geeni. Näitä reseptoreita (peroxisomiproliferaattorin
aktivoimia reseptoreita ,PPAR) aktivoi mm eräs lääkeryhmä,
jolla on nykyään suhteellisen laaja käyttö lisävalmisteena
2-tyypin diabeteksessa- Nämä lääkkeet ovat tiazolidiinidioneja
Nämä lääkkeet lisäävät insuliiniherkkyyttä, mutta niitä
pitää käyttää varovaisesti, koska ne voivat aiheuttaa
sydämentoiminnan vajavuutta.
b) Solukasvu ja 2-tyypin diabetes
Kuten
edellä on kuvattu beetasolumassalla , todennäköisimmin solujen
lukumäärällä - on patogeneettistä osuutta 2-tyypin diabeteksen
esiintuloon. Sentakia ei ole kummallista, että joukko uusia
diabetekseen liittyvistä geeneistä osallistuu solun kasvuun, mikä
käsittää solusyklin säädön. Insuliinilla itsellään ja
todennäköisesti myös insuliininkaltaisilla kasvutekijöillä
(IGF-1 ja -2) on beetasolussa reseptoreita ja siten ne voivat
säädellä beetasolu- funktiota ja lukumäärää – tämä käsitys
on yhä laajemmin hyväksytty tällä tutkimusalueella. Jos hiireltä
vaimennetaan nämä reseptorit kokonaan, niin monessa tapauksessa
kehittyy diabetes. Se riippuu beetasolujen puutteellisesta
kehityksestä ja toiminnasta.
- Geeni IGF2BP2. Sijainti: Kr. 3q27.2.
Tämä
geeni on liitetty myös 2-tyypin diabetekseen. Sen koodaama tuote
sitoutuu IGF-2 proteiinin mRNA: molekyyliin (5´UTR) ja säätelee
translaatiota. Ei ole selvitetty, miten se osallistuu 2-tyypin
diabeteksen kehitykseen.
Muiden
geenien katsotaan myös omaavaan jotain osa kasvussa ja niitä on
assosioitu 2-tyypin diabetekseen, muta ei tiedetä missä tämä
kytkeytymä tapahtuu. Nämä geenit ovat :
- Geenit
HHEX/IDE. Sijainti: Kr. 10 q23.23
Mitä tuolee HHEX/IDE-polymorfiaan on epäselvää, mikä kymmenennen
kromosomin kohta (locus) vaikuttuu. HHEX on eräs
transkriptiofaktori, joka osallistuu alkion kehitykseen. IDE-geeni
(insuliinia hajoittava entsyymi) on mielenkiintoinen
kandidaattigeeni, koska sen tuote on entsyym (insulolysiin)i, joka
ilmentyy maksassa ja pilkkoo insuliinia.
Geeni HHEX Sijainti: Kr. 10q23.33
Geeni
IDE Sijainti Kr: 10q23.33,. Insulolysiini.
Sinkkimetallopeptidaasi.
- Geeni FTO. Sijainti Kr. 16q12.2
FTO-geeni
havaittiin alunperin 1-tyypin diabeteksen kokogenomin laajuisissa
analyyseissä (GWAS) , mutta pian havaittiin, että tämängeenin
vaikutus välittyi alttiutena ylipainon kehkeytymiseen ja täten
insuliiniresistenssille. Sentakia tästä geenistä on puhuttu
pikemminkin obesitasgeeninä eikä se todennäköisesti vaikuta
suuremmassa määrin suoraan betasoluun.
Geeni
FTO alfaKG:sta
riippuva dioxygenaasi. Vahva assosiaatio BMI:hin, obesitasriskiin,
2-tyypin diabeteksen riskiin. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/79068
- Geenit CDC123/CAMK1D. Sijainti kromosomissa 10.
Nämä geenit koodaavat erästä proteiinia, joka kontrolloi solusykliä.
Gene
CDC123. Sijainti: Kr.
10p14-p13.
Gene
CAMKID, Sijainti: Kr. 10p13.
Seriinithreoniinikinaasien
alaperhettä
- Geeni ADAMTS9. Sijainti: Kr.3p14.1
(A
Disintegrin-like and Metalloproteinase with ThromboSpondin type 1
motif 9)
mm estää
angiogeneesiä. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/56999
- Geeni THADA, (Armadillo repeat Containing ARMC13). Sijainti: Kr.2p21.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/63892 SNP (=
yksittäiset nukleotidipolymorfismit) johtavat 2-tyypin diabetekseen,
polycystisen ovarion oireyhtymään,. DeathReceptor-tievälitteisyys
ja apotosis
- TSPAN8/LGR5 Sijainti Kr. 12q21.1.
Geeni
TSPAN8, SijaintiKr. 12q21.1
Solupintaglykoproteiini.
Kuuluu TM4-superperheeseen .Esiintyy kompleksina integriinin kanssa.
Useissa sýövissäesiintyvä.
Geeni
LGR5, Sijainti Kr. 12q21.1.
7-transmembraanireseptori
GPCR-superperhettä, postembryonaalisesti tärkeä. Tärkeä suolen
kantasoluille. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/8549
- Geeni CDKAL1 , sijainti Kr.6p22.3. Kuuluu metyylitiotransferaasiperheeseen. Assosioidaan 2-tyypin diabetekeen. Kytkeytymä tuntematon.
c) Jonikanavat ja 2-tyypin diabetes
(Beetasolu
on verensokeripitoisuuden suora ja herkkä sensori täten!)
Yhteinen
piirre beetasolulle ja hermosolulle neuronille on se, että ne
molemmat ovat elektrisesti ärsyyntyviä Ainutlaatuista beetasolulle
taas on se, että plasmakalvon depolarisoituminen ja sitä seuraava
insuliinin exosytoosin (solusta poistumisen) aktivoituminen
kontrolloituvat solunsisäisillä aineenvaihdunnallisilla
muutoksilla. Glukoosi otetaan niin muodoin sisään beetasoluun
suhteessa sen solun ulkoiseen pitoisuuteen. Sokerin pilkkoutuminen
glykolyysissä ja sitten edelleen mitokondrian sisällä kehkeyttävät
metabolisia signaaleja. Ne triggeröivät ja vahvistavat insuliinin
vapauttamista solusta.
Tärkein
aineenvaihdunnallinen kytkin(vaihde)tekijä on adenosiinitrifosfaatti
(ATP energiapakkaus). Sen muodostuminen heijastaa metabolista
aktiivisutta beetasolussa glukoosialtistuksen jälkeen.
Kytkentälinkki beetasolun aineenvaihdunnan ja kalvopotentiaalin
kesken muodostuu siten, että se kaliumkanava (jonikanava) joka
vastaa solun lepopotentiaalista, inaktivoituu ATP:n vaikutukssta.
Kun ATP.stä riippuvainen kalium(+) jonikanava sulkeutuu, vähentyy
kalvon polarisoituminen kunnes kynnysarvo jännitteelle herkissä
kalsiumkanavissa (VDCC) on saavutettu. Silloin nämä kanavat
aukeavat ja aktiivia kalsium(2+) jonia virtaa sisään beetasoluun ja
insuliinin vapauttaminen ulos solusta (exosytoosi) alkaa. ATP.stä
riippuvaa kalium(+) kanavaa koodaa geeni KCNJ11. Sekin tunnistettiin
ensiksi tyypin 2 diabetekseen liittyvänä geeninä
kandidaattigeenimetodilla. Usea GWAS tutkimus on voinut vahvistaa
2-tyypin assosioitumisen niin PARG-geeniin kuin KCNJ11-geeniinkin.
, Vielä ei ole vahvistettu KCNJ11-geenin polymorfian osuutta
diabeteksen kehittymisessä. Lisäksi eräs toinen kalium(+)
jonikanava on liittynyt 2-tyypin diabetekseen. Tämä on KCNQ1.
Senkin roolia beetasolussa on vielä epäselvä.
-
Geeni KCNJ11. Sijainti: Kr. 11p15.1.
Tämän
yksi nimi on MODY13.
- Geeni KCNQ1 .Sijainti: Kr. 11p15.5-p15.4.
Tämän
yksi nimi on LQT, LQT1 pitkä GT oireyhtymä.
-
Geeni SLC30A8. Sijainti Kr.8q24.11.
SL30A8
koodaa erästä Zn-kuljettajaa ja se on äskettäin assosioitu
2-tyypin diabetekseen. Se on hyvin tunnettu siitä, että insuliinia
varastoidaan eritejyväsiin hexameerina, joka on sitoutunut sinkkiin.
Sijainti granuloissa, jyväsissä, tarkoittaa, että sinkkiä
vapautuu samalla, kun insuliinia vapautuu. On näyttöä siitä, että
sinkillä voisi olla säätelyllistä osuutta Langerhansin
saarekkeissa. Signaali voisi välittyä suoraan beetasolujen kautta,
esim sinkin kuljettajan välityksellä tai glukagonia tuottavien
A-solujen kautta.
Glukagonilla
on hyvin dokumentoitu stimuloiva vaikutus beetasolujen insuliinin
vapauttamiseen. Eräs hyvin kiinnostava löytö on, että geenin
SLC30A8 koodaama sinkinkuljettaja on 1-tyypin diabeteksen (IDDM)
autoantigeeni. Mikä relevanssi tällä on 1-tyypin diaebteksen
patogeneesissa on tällä hetkellä intensiivisen selvittelyn
kohteena.
Geeni
SLC30A8. Sijainti Kr.8q24.11.
Geenillä
on myös nimi ZNT8, sinkin kuljettaja, jäsen 8. Zinkkivirtauksen
kuljettaja sinkin akkumuloimiseksi solun sisäisiin jyväsiin.
Ilmenee runsaana haimassa, erityisesti Langerhansin saarekkeissa. .
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/169026
(Suomennos 17.11. 2016)
d) Hormonireseptorit ja 2- tyypin diabetes
Viime
aikoina on osoitettu kaksi kiertävien hormonien reseptoria, jotka
saattavat olla liittyneitä 2-tyypin diabetekseen.
Melatoniinihormonia syntetisoituu tryptofaani-aminohaposta ja
sitä vapautuu pääasiassa aivoissa sijaitsevasta käpylisäkkeestä
(corpus pineale) vuorokauden pimeänä aikana. Valo estää
melatoniinin vapautumista sellaisen signaalitietä, mikä
johtaa verkkokalvosta (retina) suprakervikaaliseen ganglioon.
Melatoniini säätelee vuorokausirytmiä, joka on endogeeninen
(sisäsyntyinen) ja autonominen biologinen rytmi ja sitä ilmenee
useimmissa soluissa ja biologisissa systeemeissä. ( engalnniksi:
circadian rhytm) Ei ole mikään sattuma, että rytmi on 24-
tuntinen. Kehon homeostaattisille prosesseille on tärkeää, että
tämä kehon biologinen kello on synkronisoituna ja noudattaa
valon ja pimeän vaihteluita. Usea perifeerinen kudos, kuten esim.
maksa, on herkkää melatoniinille, ja niissä kudoksissa
melatoniini rukkaa sitä kelloa. Englanniksi sitä sanotaan
”entrainment”; ja melatoniinia kutsutaan saksaksi usein
”Zeitgeber”, ajastajaksi.
Moni asia
viitaa siihen, ett' metaboliset prosessit heijastavat
vuorokausirytmiä (kirkadinen rytmi). Esimerkiksi
insuliininerityksessä sekä in vivo ( kehossa) että
isoloiduissa Langerhansin saarekkeissa on erityksen rytmiä, jonka
voi tulkita vuorokausirytmiksi (circadian rythm). Tiedetään myös,
että niillä ihmisillä, joilla vuorokausirytmi on häiriintynyt, on
useammin aineenvaihdunnallisia häriöitä, esim. Vuorotyöläisillä.
Melatoniini valittää vaikutuksiaan kahden G-proteiiniin
kytketyn kalvoreseptorin kautta, joita esiintyy myös Langerhansin
saarekkeissa, todennäköisesti beetasoluissa ja jossain määrin
myös alfasoluissa (Langerhansin saarekkeen beeta-solut ja A-solut)
Melatoniinireseptorit
MTNR-1A ja -1B kytkeytyvät AC- entsyymiin (
adenylsyklaasiin) inibitoristen G-proteiinien kautta (Gi) ja
estävät täten cAMP- signaalivälittäjän muodostumista
energiapakkauksista.
Syklinen
AMP eli cAMP on tärkeä sekundäärilähetti ja se vahvistaa
normaalisti insuliinin vapauttamista, useassa
tapauksessa inkretiinien ( suolesta erittyvien peptidien) kautta.
Niinpä
useimpien tietojen perusteella melationiini estää insuliinin
vapauttamista. Koska melatoniini erityy pääasiassa yöllä
(”pimeähormoni”), saattaisi tämän hormonin tehtävänä olla
osaltaan öisten insuliinitasojen laskeminen, mikä tapahtuu
normaalisti yöaikaan.
Vuonna
2014 kolme julkaistua tutkimusta osoittivat samaan aikaan, että
2-tyypin diabetekseen liittyi reseptorigeenissä MTNR1B:
esiintyvä yhden nukleotidin polymorfia (SNP) Tämä polymorfia
(SNP) sijaitsee intronissa ja sitä esiintyy väestössä 30%:lla.
Riskialleelin kantajilla on lisääntynyt riski ( n 11%) kehkeyttää
2-tyypin diabetes ajan mittaan. Todennäköisesti selittyy
insuliinierityksen asteittaisesta vähenemisestä niillä, joilla on
geenin riskivariantti. .Kun mitattiin MTNR1B mRNA
Langerhansin saarekkeista ihmisdonaattoreilta, riskinkantajien
mRNA-pitoisuudet osoittautuivat korkeammiksi. Se voisi tarkoittaa,
että riskialleelin kantajan Langerhansin saarakkeet ovat
herkempiä melatoniinin estävälle vaikutukselle insuliinin
vapautumiseen. Tämä mahdollisesti selittää riskiväestön
insuliinin vähentyneen vapautumisen.
- Geeni MTNR1A. Sijainti Kr.4q35.1
Sijainti
Hypotalamus, suprakiasmaattinen tumake. Tehtävä vuorokausirytmi.
Sijainti
hypofyysi pars tubularis: tehtävä reproduktiiviset muutokset ,
jotka liittyvät päivän pitenemiseen.
- Geeni MTNR1B. Sijainti Kr. 11q14.3.
Muita
nimiä MT2, FGQTL2, MEL-1B-R.
Sijainti:
retina ja aivo, osallistuu retinan valosta riippuviin funktioihin;
osuutta melatoniinin neurobiologisissa vaikutuksissa.
Geeni
ADRA2 tunnistetiin diabetesgeeninä epäsuorasti
eläintutkimuksista. Geeni koodaa erästä alfa2-adrenergistä
reseptoria, jonka tiedetään estävän insuliinin vapautumista.
Goto-Kakizaki-rottien samasta pesueesta löydettiin eräs
geenikohta (locus) joka oli kytkeytynyt hyperglykemiaan ja
insuliinin erityksen defektiin (vikaan).. Alfakaksi
-adrenergistä reseptoria ilmeni ylimäärin Langerhansin
saarekkeissa niillä rotilla, jotlla oli häiriintynyt
insuliinineritys. Jatkotutkimukset osoittivat, että vastaava
polymorfia ihmisen ADRA-2- geenissä oli liittynyt alentuneeseen
insuliinin vapautumiseen ja lisääntyneeseen 2-tyypin
diabeteksen riskiin; liittymä paastoverensokeriin on äskettäin
vahvistettu GWAS-meta-analyyseillä. Edelleen riskialleelin
kantajilla osoittautui olevan lisääntynyttä alfa2-adrenergisen
reseptorin ilmenemää ja häiriintynyt insuliinin vapautuminen.
Eräs tästä löydöstä saatu sovellus on stressin osuus:
lisääntynyt stressi, joka välittyy kohonneiden kiertävien
katekoliaminien kautta, voisi johtaa 2-tyypin diabetekseen tällä
mekanismilla.
- Geeni ADRA2, Sijainti Kr. 10q25.2.
Muita
nimiä ADRAR, ZNF32, ADRA2R, ALPHA2AAR. Gprtoteiinin kytkeytynyt
reseptori. 3 alatyyppiä alfa2A, alfa2B, alfa2C.
Suomennos
18.11.2016
e) Yhteenveto ja tulevaisuudenkatsaus.
Uusilla
globaaleilla geneettisillä kokogenomin laajuisilla (GWAS)
tutkimukslla saadut tulokset viittaavat kaiken kaikkiaan siihen, että
beetasolufunktion häiriöt ovat 2-tyypin diabeteksen kehittymisessä
taustana useimmissa tapauksissa. Tällä alueella on menossa
dynaaminen ja produktiivinen vaihe. Tämän takia kirjoittaja ei koeta
tässä kuvata kaikkia geeniliittymiä 2-tyypin diabetekseen -
olevaisia tai tulevaisia-joista tässä yhteydessä väitellään.
Tyypin 2 diabetekseen liittyvien geenien lista kasvaa kasvamistaan
vakaasti. . Aika äskettäin julkaistiin 21 GWAS- tutkimuksen
meta-analyysi .Useimmat tässä kirjassa kuvatut assosiaatiot
vahvisteetiin ja tunnistettiin joukko uusia geeniliittymiä tiloissa,
joissa plasman glukoosi oli koholla tai oli 2-tyypin diabetes.
Betasolun
tunnistettu osuus voidaan ymmärtää siitä taustasta, että
insuliinin vapautuminen asteittain vähenee niillä yksilöillä,
joiden insuliinin tarve kasvaa, esim insuliiniresistenssissä, jota
esiintyy lihavuudessa ja/tai fyysisessä inaktiviteetissa. Vaikkakin
suurimmaksi osaksi puuttuu mekanistisia tutkimuksia näiden geenien
osuudesta diabeteksen patogeneesissa
Voidaan
kuitenkin hahmotella esiin tiettyjä patogeneettisia prosesseja, kun
on tietoa näiden geenien normaalista merkityksestä: Näitä prosesseja ovat beetasolugeenien transkriptio, solukasvu, kehitys,
kalvopotentiaali ja hormonaalinen säätyminen beetasolussa.
Lupaavista
edistysaskeleista huolimatta koko joukko tietämystä vielä puuttuu.
Havaitut riskivariantit ovat esiintymiseltään tavallisia ja
jokainen niistä vastaa 10-20 prosentin riskinnousua. Sitäpaitsi
tunnistetut geeniassosiaatiot vastaavat alle 10% 2-tyypin
diabeteksen periytyvyydestä. Eikä kummastuttavaa ottaen huomioon,
että tyypin 2 diabetes on polygeneettinen tauti. Tästä johtuu
myös, että riskialleeleilla ennusteellisina ja diagnostisina
merkitsijöinä on rajallinen käyttöalue 2-tyypin diabeteksessa.
Suuri merkitys onkin sen sijaan taudin patogeneesin lisääntyneessä
ymmärtämisessä. On suuri haaste löytää ne epätavalliset
riskialleelit, joilla sinänsä saattaa olla paljon suurempi
yksittäinen vaikutus diabeteksen kehittymiseen. Voi olla hyvinkin
merkityksellistä seuloa, jotta löydettäisiin sen tyyppiset
riskialleelit,
Kaiken kaikkiaan nyt ollaan uuden
aikakauden kynnyksellä diabeteslääketieteessä, jossa. yksilöon
sopeutettu ( yksilöllisesti koostettu, räätälöity) lääkitys
( personalized medicine) voi toteutua lähitulevaisuudessa.
Suomennettu 18.11. 2016
(Kommentti Ajatus joka tuli mieleen kun tätä luki ja geenikarttoja katsoi: ettei kyse ole globaalin genomin instabiliteetistä esim. miljöötoksisten tekijöiden takia, joihin kuuluu nykymaailman ruoka-aineen inkredienssit. Pitäisikö radikaalisti vähentää valkoinen sokeri ja rasvojen sellainen käsittely, että niistä ei ole keholle hyötyä. Genomia instabilisoi muutkin tekijät kuin ruoka).
Inga kommentarer:
Skicka en kommentar